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Classification des anti-inflammatoires

Deux grandes classes de médicaments possèdent des effets anti-inflammatoires : les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les corticoïdes. Ils ont en commun des propriétés antipyrétiques, antalgiques et anti-inflammatoires et possèdent de nombreuses indications dans les pathologies aiguës et chroniques.

Les corticoïdes
Les glucocorticoïdes sont des anti-inflammatoires puissants qui ont de larges indications dans des maladies diverses où la composante inflammatoire est importante. On distingue la corticothérapie générale directe et indirecte qui fait appel à l?ACTH de synthèse et la corticothérapie locale. Selon la durée du traitement, on parle de corticothérapie brève au ?dessous de 15 jours, intermédiaire de 15 jours à 3 mois et au long cours au-delà de 3 mois. Nous parlerons uniquement de la corticothérapie générale directe.
Selon leur structure, on distingue plusieurs groupes :
? Les glucocorticoïdes naturels sont sécrétés par notre organisme à faibles doses et à un rythme circadien (70 % étant sécrétés entre 2 et 8 heures du matin). La cortisone et le cortisol (ou hydrocortisone) sont utilisés essentiellement dans l?hormonothérapie de substitution des insuffisances surrénales.
L?hémisuccinate d?hydrocortisone a un effet très rapide et doit donc être réservé aux problèmes d?urgence.

? Les glucocorticoïdes de synthèse ont une activité majorée pour permettre une meilleure action anti-inflammatoire et leurs effets minéralocorticoïdes sont très réduits. Ils sont utilisés dans les autres indications thérapeutiques (anti-inflammatoires, immunosuppressives, anti-allergiques) et sont définis en :
- corticoïdes à effets courts (prednisone, prednisolone, méthylprednisolone) : de pouvoir anti-inflammatoire à 4-5 (mesuré par référence à celui du cortisol côté à 1) ;
- corticoïdes à effets intermédiaires (triamcinolone, paraméthasone) : de pouvoir anti-inflammatoire à 5-10 ;
- corticoïdes à effets prolongés (bétaméthasone, dexaméthasone, cortivazol) : de pouvoir anti-inflammatoire de 25-30 (jusqu?à 60 pour le cortivazol).

Les anti-inflammatoires non stéroidiens
Cette classe très hétérogène regroupe des produits de structure différente qui ont en commun des propriétés pharmacologiques anti-inflammatoires, antalgiques, antipyrétiques et antiagrégants plaquettaires, un mécanisme d?action similaire (inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase du catabolisme de l?acide arachidonique) et un risque thérapeutique voisin dont la gastrotoxicité. Ces médicaments sont uniquement symptomatiques et indiqués dans des maladies rhumatologiques diverses. Ils ont aussi des indications non rhumatologiques, à bien peser dans l?analyse de rapport bénéfice/risques.

On distingue :
A. LES AINS CLASSIQUES :
1. Les salicylés :
Cette classe très active est constituée par quelques dizaines de spécialités présentées sous des formes galéniques variées, orales, rectales ou parentérales.
Le chef de fil est l?aspirine ou acide acétyl-salicylique, commercialisé seul (Aspégic®) ou en association dans de très nombreux médicaments, souvent avec du paracétamol ou des antispasmodiques (Migralgine®, Propofan®, Rumicine®?)
Les salicylés à doses élevées sont efficaces dans le traitement de diverses pathologies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme articulaire aigu, et d?autres maladies articulaires inflammatoires (6 grammes maximum par jour, à répartir en 3 ou 4 prises espacées de 4 heures minimum), Cette molécule est à la fois analgésique périphérique, indiquée dans la prise en charge de la douleur d?intensité faible à modérée d?origine variée, antipyrétique et antiagrégant plaquettaire à faible dose (très utilisée dans ce domaine).
Leurs effets indésirables principaux sont la gastrotoxicité pratiquement constante, les accidents par sensibilisation, les saignements par troubles de l?hémostase.

2. Les pyrazolés :
La phénylbutazone (Butazolidine ®) est un anti-inflammatoire remarquable. Sa demi-vie est supérieure à 70 heures, elle a un pouvoir élevé de défixation des médicaments à haute affinité protéique. C?est un inhibiteur enzymatique puissant. Son métabolisme est hépatique et total. Le risque thérapeutique est dominé par la gastrotoxicité, les accidents de sensibilisation, les accidents hématologiques, la rétention hydrosodée. Sa toxicité a restreint son utilisation.

3. Les indoliques :
Il s?agit de l?indométacine (Indocid ®, Chrono-Indocid®) et de son dérivé moins actif le sulindac (Arthrocine ®). Cet anti-inflammatoire est puissant, équivalent à l?acide acétylsalicylique dans la polyarthrite rhumatoïde, c?es un antipyrétique dix fois supérieur à la phénylbutazone, un antalgique modéré, et un antiagrégant plaquettaire. Outre ses indications rhumatologiques classiques, elle agit dans l?accès de goutte aigue sans modifier l?uricémie. Les accidents sont avant tout neurosensoriels. La toxicité gastrique est inférieure à celle des salicylés.

4. Les dérivés arylcarboxyliques :
Ce sont des anti-inflammatoires actifs, moins puissants que les précédents, antalgiques, antipyrétiques, et antiagrégants et, bien que leur tolérance digestive soit supérieure à celles des produits précédents, chacun d?eux provoque des ulcères et des accidents de sensibilisation. Ils défixent les sulfamides hypoglycémiants et les antivitamines K. On distingue les dérivés arylpropioniques (naproxène, ketoprofene?), les dérivés arylacétiques (diclmofénac, aceclofenac?), l?acide pyrano-indole acétique et les dérivés hétéro-arylacétiques.

5. Les oxicams :
Ténoxicam (Tilcotil®), Piroxicam (Feldène®) et Méloxicam (Mobic®) ont une activité anti-inflammatoire élevée. Le risque ulcéreux persiste avec les trois produits. Quelques vascularites et syndrome de Lyell ont été signalés.

6. Les fénamates :
L?acide méfénamique et l?acide niflumique ont une activité modeste. Leur tolérance est acceptable mais les risques d?ulcères et de sensibilisation ne sont pas pour autant supprimés. Le second a provoqué des fluoroses après usage prolongé. En plus du risque général, ils donnent souvent des diarrhées.

B. LES AINS SELECTIFS OU COXIBS OU ANTICOX2 :
Les coxibs ont été présentés comme inhibiteurs spécifiques ou préférentiels de la COX2
- célécoxib (Celebrex®) (mis sur le marché en 2000) indiqué dans l?arthrose ou la polyarthrite rhumatoïde.
- parécoxib (Dynastat®) dans le traitement de la douleur post-opératoire (forme injectable).
Les coxibs prétendent avoir un avantage sur le plan des effets indésirables digestifs par rapport aux autres AINS ; par contre, ils exposent à des effets indésirables cardiovasculaires, parfois graves (en particulier risque d?infarctus du myocarde), et ceci est un effet "de classe" (des inhibiteurs de la COX-2). Ils sont donc contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique ou d?antécédent d?AVC.

Classification pharmacocinétique des AINS
Rappelons tout d?abord qu?après administration orale, les AINS ont une bonne biodisponibilité (de l?ordre de 70 à 80 %). Ils vont diffuser dans la plupart des tissus et fluides de l?organisme. De même, ils diffusent dans le lait maternel mais à des concentrations trop faibles pour qu?elles soient cliniquement significatives lors de traitements à court terme. Par ailleurs, la diffusion de ces substances est facilitée dans les tissus inflammatoires. Les AINS sont transportés essentiellement (de 60 à 100 %) sous forme liée aux protéines plasmatiques.
Ces médicaments subissent un métabolisme hépatique avant d?être éliminés pour 1/3 dans les selles et pour 2/3 dans les urines sous forme inactive.

La classification chimique des AINS s?avère utile sur le plan de la prescription pratique courante. Il est en effet plus important de connaître leur demi-vie d?élimination qui conditionne directement leur rythme d?administration.
Ainsi on trouve :
- AINS à demi-vie courte (< 6 heures) : exp Profénid®, Brufen®, Voltarène®, Surgam®, Cébutid®, Nifluril®
- AINS à demi-vie intermédiaire (6 à 24 heures) exp : Naprosyne®
- AINS à demi-vie longue (plus de 24 heures) exp Feldène®, Brexin®, Tilcotil®,
- AINS à libération prolongée exp. Voltarène LP®
A noter qu?il existe de nombreuses formes topiques :
? Crème : exp : Acide niflumique Nifluril® pommade
? Gel : Acice niflumique Niflugel®, Nifluril®gel gingival, Kétoprofène Kétum®, Profénid®,
Diclofénac Voltarène Emugel®
? Collyre : Diclofénac Voltarène®
Quelques AINS sont disponibles pour un usage pédiatrique
- Nifluril® suppo. pour enfants (à partir de 6 mois),
- l?Advil® suspension buvable (à partir de 6 mois),
- le Voltarène suppo. pour enfants (enfant de plus d?un an)
- Ibuprofène Brufen® sirop enfant?

Les anti-inflammatoires sont très utilisés en médecine générale, rhumatologie, O.R.L., gynécologie?
Le choix entre toutes ces molécules dépend en particulier de leur profil pharmacocinétique.
En cas de non-réponse à une des molécules il serait nécessaire de substituer par une autre.
L?effet gastro-toxique est un effet de classe ceci dit que les AINS ne doivent être utilisées qu?à bon escient.

Mzah Dorra
Service de pharmacologie ? biochimie, CHU Ibn Rochd

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