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Érythropoïétine
L’EPO (érythropoietine) occupe les trois premières places du top 10 des médicaments biotechnologiques les plus vendus.
L’érythropoïétine (EPO) est une hormone (protéine) naturelle qui a reçu cette appellation en 1948 (1). Elle régit l’érythropoïèse. Il s’agit d’un facteur de croissance hématologique qui contrôle la prolifération, la maturation et la différentiation des globules rouges.
Le gène codant est situé au niveau du chromosome 7. Elle est synthétisée sous forme d’une chaîne de 193 acides aminés mais est secrétée sous forme active de 165 acides aminés. Son poids moléculaire mesuré est d’environ 30 000 daltons ; sa structure comporte environ 40 % de carbohydrates, et est composée de 4 hélices parallèles reliées entre elles par des anses peptidiques.
L’hypoxie et l’anémie entraînent généralement une augmentation de la production d’érythropoïétine endogène.
Origines et propriétés générales
L’érythropoïétine est produite au niveau du rein (2, 3), ainsi que dans une moindre mesure au niveau du foie. Sa sécrétion est corrélée à la pression partielle en oxygène au niveau des cellules sécrétrices et donc indirectement à l’hématocrite. Toutefois, ce n’est pas le nombre d’érythrocytes qui régule cette sécrétion mais plutôt la quantité d’oxygène disponible. Le taux d’érythrocytes circulant est compris entre 6 et 32 m U/ml (1 à 7 pmol/l) et augmente dans les deux heures qui suivent une hypoxie (baisse de la quantité d’oxygène disponible). La fixation de l’érythropoïétine sur les récepteurs membranaires de ses cellules cibles (CFU-E) déclenche la synthèse d’hémoglobine, protéine liant l’oxygène dans les globules rouges (4, 5,6).
Un certain nombre de pathologies nécessitent l’administration d’érythropoïétine aux patients qui en souffrent, particulièrement les patients ayant des déficiences rénales et soumis de ce fait à des dialyses (épuration sanguine artificielle) (7).
Une érythropoïétine obtenue par biotechnologie est désormais disponible et permet la prise en charge régulière de ces patients (8, 9).
Malheureusement, cette érythropoïétine si utile aux dialysés, est détournée de son utilisation normale à des fins de dopage, par des athlètes soucieux d’augmenter le nombre de leurs globules rouges circulant.
Historique — Production
C’est en 1906 que Carnot découvre que l’injection de sérum de lapins anémiques chez des lapins normaux augmentait de façon importante la production de globules rouges chez ces derniers. Le terme hémopoïetine est alors employé avant que celui d’érythropoïétine ne prévale. Sa synthèse rénale a été découverte en 1957. Le gène de la molécule a été identifié et cloné en 1985, permettant sa fabrication industrielle. Elle a obtenu l’AMM en France en 1988 et son utilisation médicale a été approuvée aux États-Unis en 1989.
Devant l’impossibilité d’isoler suffisamment d’érythropoïétine naturelle pour traiter tous les patients atteints d’anémie associée à la maladie rénale, un effort de recherche visant à cloner le gène de l’érythropoïétine humaine a été mené par des unités de biotechnologie.
Après le clonage de l’érythropoïétine, de nombreuses personnes ont eu pour mission d’en faire un produit à succès. Ces efforts ont comporté le développement clinique, l’augmentation proportionnelle de la production et la mise en œuvre d’un processus de fabrication, la coordination de tous les éléments nécessaires pour la soumission réglementaire, la protection de la position en matière de brevets, le lancement et la commercialisation couronnés de succès du produit. (10)
Propriétés pharmacologiques
L’action de l’érythropoïétine s’effectue sur les cellules érythroblastiques de la moelle osseuse qu’elle va stimuler (c’est-à-dire les cellules précurseurs des globules rouges) par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, augmentant ainsi la production des hématies en une à deux semaines.
Les études qui ont été réalisées sur les propriétés biologiques, pharmacologiques et toxicologiques de l’érythropoïétine n’ont pas montré, à des doses pourtant élevées, d’activités particulières susceptibles de laisser prévoir des effets secondaires défavorables. Seule son activité érythropoïétique a été confirmée. En clinique humaine une relation dose-effet a été mise en évidence. Il est à souligner que l’injection d’une molécule légèrement différente (d’origine biotechnologique) de la molécule naturelle peut toujours mener à une immunisation par production d’anticorps dirigés vers la molécule "étrangère" (exogène). Aucun cas n’a à ce jour été décrit avec l’érythropoïétine recombinante (11, 12).
La demi-vie de l’érythropoïétine administrée par voie intraveineuse est d’environ 5 heures chez l’insuffisant rénal. Des doses répétées de 10 à 20 UI/kg ne font qu’entretenir la concentration circulante. Il faut utiliser des doses de l’ordre de 100 UI/kg pour voir cette concentration augmenter dans le temps (13).
À noter que l’injection sous cutanée donne une demi-vie de l’ordre de 28 heures. L’élimination de l’érythropoïétine est faible par voie rénale chez le sujet sain et son élimination fait donc appel à des mécanismes extra-rénaux (14).
Relation structure chimique-activité
• EPO de synthèse
Il existe de nombreuses molécules d’EPO de synthèse, qui ne diffèrent que de peu : de la longueur des chaînes glycosilées ou /et de quelques acides aminés. Ce type de molécule est appelé RHuEPO en français comme en anglais, qui signifie Recombinant Human Erythropoïetin.
La technique de fabrication consiste en l’introduction du gène de l’EPO humaine dans une lignée cellulaire animale, qui produit ensuite la protéine, appelée dans ce cas époétine, qui peut être isolée. Son principal inconvénient est la fréquence des injections nécessaires pour être efficace (plusieurs fois par semaine).
• La NESP
La NESP (novel erythropoiesis stimulating protein) est considérée comme la RhuEPO la plus connue, et est connue aussi sous le nom de Darbepoetin alpha. Elle diffère de l’epoetine par la substitution de cinq acides aminés permettant l’assemblage de cinq chaînes glycosylées au lieu de trois.
Plus la molécule est glycosilée, moins il y a d’affinité entre l’EPO et l’épo-r (son récepteur). Donc le NESP a une vitesse de liaison avec l’epo-r inférieure à celle de l’épo.
En pratique, l’utilisation de la NESP nécessite une administration moins fréquente que l’epo (en moyenne une fois par semaine vs trois fois par semaine).
• Le CERA
Le CERA (Continuous erythropoietin receptor activator) est une molécule d’époétine à laquelle est insérée une longue chaîne protéique, doublant quasiment son poids. Sa demi-vie est très allongée, permettant une injection mensuelle.
• Autres EPO de synthèse
Il existe de nombreux autres types en cour de développement.
Une classe particulière est représentée par les peptides mimant l’érythropoïétine qui agissent sur le récepteur de l’érythropoïétine et dont la séquence d’acides aminés n’a rien à voir avec cette dernière. La première molécule de ce type, appelé hématide, est un oligopeptide modifié, produit par génie génétique. Son utilisation est en cours de test.
Propriétés toxicologiques
Si l’érythropoïétine aide à corriger certains grands désordres chez l’insuffisant rénal ou chez le cancéreux, il est également à noter que les effets secondaires décrits sont de l’ordre de 140 à 150 pour 10 000 patients-années. Ces effets sont des atteintes du système cardiovasculaire, du système vasculaire et du système nerveux central.
L’hypertension artérielle est courante, 28 % des cas, liée à la vitesse d’augmentation de l’hématocrite ; ainsi que les encéphalopathies. (15)
D’autre part, des thromboses vasculaires (obstruction de vaisseaux) ont été décrites. Des accidents vasculaires cérébraux peuvent survenir. Un certain nombre d’atteintes du système nerveux central peuvent se produire, dont principalement des convulsions, et des comas entraînant parfois des décès. Quelques syndromes de types grippaux ou allergiques sont également rapportés, mais sans conséquence importante (16,17, 18).
Il a été noté quelques rares cas de résistance au produit dus à la production d’anticorps anti-érythropoïétine chez des patients traités au long cours.
Érythropoïétine en tant qu’agent thérapeutique : Indications actuelles
Elle est utilisée en cas d’anémie chronique due à une insuffisance de sécrétion d’érythropoïétine, essentiellement lors d’une insuffisance rénale chronique mais aussi dans d’autres cas (lors de certains cancers, anémie postopératoire, transplantation de moelle…).
Elle est également utilisée lors de certaines chimiothérapies aplasiantes, vu son effet protecteur vis-à-vis des cellules souches érythrocytaires.
De par son mécanisme d’action, il ne s’agit en aucun cas d’un traitement de l’anémie aiguë, qui elle requiert des transfusions sanguines.
Principales contre-indications et précautions
L’EPO est contre indiquée dans les cas suivants :
- Survenue d’une érythroblastopénie à la suite d’un traitement par toute hormone régulatrice de l’érythropoïèse,
- Hypertension non maîtrisée,
- Hypersensibilité connue aux produits dérivés de cellules de mammifères, à l’albumine humaine ou un constituant quelconque du produit,
- Impossibilité de recevoir un traitement antithrombotique pour quelque raison que ce soit.
- Grossesse et allaitement (informations manquantes)
- Enfant (L’efficacité et la tolérance n’ont pas été étudiées chez l’enfant)
Érythropoïétine en tant qu’agent dopant : usage détourné
Certains sportifs (particulièrement les marathoniens et les cyclistes) cherchent à augmenter leur endurance et leurs performances en s’administrant ce type d’hormone. L’amélioration de la vitesse des cyclistes utilisant de l’EPO est parfois évaluée à environ 10 % …
Mais chez le sportif utilisant l’érythropoïétine certains effets secondaires peuvent survenir comme des infarctus du myocarde ou des embolies pulmonaires graves. Il peut être tentant d’utiliser des anticoagulants comme l’aspirine ou des héparines pour contrebalancer les effets négatifs dus à l’hyperviscosité liée à l’utilisation de l’EPO. Malheureusement il est connu depuis longtemps que l’anticoagulation et l’hyperviscosité sont des notions peu liées en clinique et que le seul résultat (négatif) obtenu par l’administration conjointe d’érythropoïétine et d’anticoagulants est l’amplification des accidents vasculaires hémorragiques, accidents fréquents chez les sportifs à la suite de traumatismes et de chocs.
L’administration d’érythropoïétine chez les sportifs peut être considérée comme une pratique dopante dont les supposés avantages sont difficiles à démontrer si ce n’est douteux. La consommation de ces produits expose à des accidents hypertensifs, des thromboses, des convulsions et parfois des hémorragies lorsqu’ils sont utilisés en association avec des anticoagulants. Le rapport bénéfice-risque est totalement dans ce cas "en faveur " du risque. Leur usage est donc à proscrire dans l’intérêt même de la santé des sportifs.
Posologie et mode d’administration (19)
Avant le début du traitement, s’assurer que l’hypertension est bien contrôlée, qu’il n’y a de déficit ni en fer ni en vitamine B12.
• Posologie chez l’adulte, voie intraveineuse (habituelle) :
- 100 à 150 unités par kilo et par semaine réparties en deux ou trois injections en cas d’injection intraveineuse lente ; injection une à cinq minutes en fin de dialyse, dans l’aiguille à fistule, suivie d’un rinçage par dix millilitres de sérum physiologique à 9 pour mille.
La concentration d’hémoglobine à atteindre est de 10 à 12 g/100 ml, soit une augmentation de 1 g/100 ml par mois.
- Débuter par cinquante unités par kilo trois fois par semaine.
- Au bout de quatre semaines, adapter la posologie en fonction des résultats : l’objectif est d’obtenir un taux d’hémoglobine compris entre 10 et 12 g/dl sans dépasser 12 g/dl.
- Pour un gain d’hémoglobine inférieur à 1 g/dl, la posologie sera augmentée de 25 unités par kilo et par injection.
- Pour un gain d’hémoglobine compris entre un et 2 g/dl, la posologie initiale sera conservée.
- Pour un gain d’hémoglobine supérieur à 2 g/dl, la posologie sera réduite de 25 unités par kilo et par injection.
- Une nouvelle augmentation ne pourra intervenir qu’après une autre période de quatre semaines.
- Toute modification de la posologie ne se fera que par pallier de 25 unités par kilo et par injection.
Traitement d’entretien
- La posologie se situe entre trente et cent unités par kilo et par semaine, réparties en deux ou trois injections. La surveillance devra porter sur la tension artérielle, l’hémostase, la kaliémie, l’urémie et la créatininémie prédialytique, ainsi que sur la ferritinémie.
• Posologie chez l’adulte, voie sous-cutanée :
- Utilisable d’emblée ou en relais de la voie intraveineuse. Permettrait la réduction des doses à 80 unités par kilo et par semaine. Bien tolérée, mis à part des douleurs modérées au point d’injection dans la moitié des cas.
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