[ Liste des articles du n° 6 ]
Furosémide
C’est un diurétique de l’anse très prescrit aussi bien en milieu hospitalier qu’en ambulatoire, plus particulièrement en cardio-néphrologie. Son site d’action principal est la branche ascendante de l’anse de Henlé, en bloquant la réabsorption des ions chlore et sodium. Il exerce aussi son action au niveau du tube contourné proximal par inhibition partielle de l’anhydrase carbonique d’où une diminution de la réabsorption du sodium. Par ailleurs, il augmente le flux sanguin rénal, diminue les résistances vasculaires intrarénales et favorise le débit cortical au dépend du débit médullaire suite à la libération de prostaglandines (PGE2). Ainsi, la filtration glomérulaire est augmentée.
Tous ces phénomènes provoquent une excrétion accrue de l’eau, du chlore, du sodium, à un moindre degré du magnésium, du calcium, du potassium et d’ions hydrogène. Par contre, il induit une rétention plasmatique d’acide urique. Au niveau vasculaire, le furosémide favorise une vasodilatation en particulier au niveau des veines pulmonaires, une diminution des résistances périphériques, une activation de la cyclo-oxygénase vasculaire, et une augmentation de la formation de prostacycline, d’où son action antihypertensive propre qui est bel et bien dose-dépendante.
Indications
Le furosémide est un diurétique largement utilisé en cas d’œdèmes d’origine cardiaque rénale ou hépatique. Recommandé en première intention dans l’hypertension artérielle isolée ou associée à une insuffisance cardiaque.
Contre indications
Le furosémide est absolument contre indiqué en cas d’allergie aux sulfamides, d’encéphalopathie hépatique, d’obstacle sur les voies urinaires en cas d’oligurie, d’hypovolémie ou de déshydratation ou d’allaitement (diminution de la sécrétion lactée).
Par contre, il est généralement déconseillé pendant la grossesse (effet tératogène chez l’animale non évaluable en clinique et risque d’ischémie foetoplacentaire induisant une hypotrophie fœtale ; néanmoins il garde un intérêt capital dans le traitement des œdèmes d’origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte) ; ainsi qu’en cas d’association à des médicaments pro-arythmiques induisant des torsades de pointes (astémizole, bépridil, érythromycine par voie IV, halofantrine, pentamidine, sultopride, terfénadine, vincamine, sparfloxacine), ou en cas d’association avec le lithium.
Effets indésirables
- Parfois une augmentation discrète de l’uricémie (de l’ordre de 10 à 30 mg/l) peut apparaître au cours du traitement et exceptionnellement favoriser un accès de goutte.
- Une élévation de la glycémie est parfois observée, le plus souvent lors d’une administration intense et courte. Seuls quelques cas exceptionnels de diminution de la tolérance glucidique ont été rapportés.
- Des perturbations hydro-électrolytiques peuvent être observées en relation avec l’activité du produit : déshydratation, hyperazotémie, hyponatrémie, hypovolémie accompagnée d’hypotension orthostatique, justifiant l’arrêt du médicament ou la réduction de la posologie. Elles sont favorisées par l’association à un régime désodé trop strict.
- Quelques hypokaliémies associées ou non à une alcalose métabolique peuvent être observées. Elles surviennent plus volontiers lors de l’utilisation de doses élevées ou chez les cirrhotiques, les dénutris et les insuffisants cardiaques. Ces hypokaliémies peuvent être particulièrement graves chez les insuffisants cardiaques et peuvent, d’autre part, entraîner des troubles du rythme sévères en particulier des torsades de pointes pouvant être mortelles surtout lorsqu’il y a association avec des anti-arythmiques du groupe de la quinidine.
- En cas d’insuffisance hépatocellulaire, possibilité de survenue d’encéphalopathie hépatique
- Quelques rares cas de réactions cutanées parfois bulleuses, de douleurs lombaires, de leucopénies et thrombopénies ont été signalés.
Posologie et mode d’administration
Le furosémide peut être administré par voie orale, intramusculaire ou en perfusion intraveineuse.
Les posologies sont variables au dépend de la fonction rénale du patient et de l’indication thérapeutique.
Dose usuelle dans le traitement des rétentions hydrosodées :
* Par voie orale :
- chez l’adulte : Dose initiale de 20 à 40 mg en 1 prise, dose d’entretien de 20 à 160 mg par jour.
- chez l’enfant : 1 à 2 mg/kg/j.
* Par voie parentérale :
- chez l’adulte : 20 à 60 mg/j en 1 à 3 injections IM ou en perfusion lente.
- chez l’enfant : 0.5 à 1 mg/kg/j.
Dose usuelle par voie orale dans le traitement de l’hypertension artérielle : 20 à 80 mg/j.
Dose usuelle dans les insuffisances rénales aiguës, l’hypercalcémie aiguë (en milieu hospitalier) :
- par voie orale : 500 à 1 000 mg/j
- par voie parentérale : 250 à 1 000 mg/j en perfusion lente (débit inférieur à 4 mg de furosémide/min).
Dose usuelle dans l’insuffisance rénale chronique (traitement des œdèmes ou de l’HTA) :
- Créatinine entre 20 et 40 mg/l : 80 à 100 mg
per os.
- Créatinine entre 40 à 100 mg/l : 120 à 500 mg
per os.
- Créatinine > 100 mg/l (Hémodialyse) : 500 mg
per os 1 à 2 fois par jour les jours sans dialyse.
Pour chaque générique d’une molécule active, la formulation galénique, les excipients utilisés et le procédé de fabrication peuvent différer, ce qui peut conduire à des variations de biodisponibilité entre un produit fini et un autre. Dans ce cas, il est difficile d’envisager une interchangeabilité thérapeutique entre les produits. Des études in vivo de bioéquivalence avec le produit princeps sont dans ces situations nécessaires à moins que des études cinétiques de dissolution in vitro s’avèrent suffisamment corrélatives.
En l’absence de relations in vitro-in vivo claires, il est pour le moins important dans le cadre du développement de produits génériques que les profils de dissolution entre le produit princeps et le générique soient comparables afin d’éviter toute ambiguïté.
Bien évidemment, un certain nombre de paramètres physicochimiques influent sur la libération d’un principe actif hors de sa forme pharmaceutique. De ce point de vue et appliquée au furosémide, une étude réalisée au Laboratoire de contrôle de qualité de la CHMP (Centrale Humanitaire MédicoPharmaceutique) a comparé in vitro les cinétiques de dissolution du furosémide à partir du produit princeps et de ses génériques de différentes origines. L’examen des courbes de dissolution du produit princeps et de trois génériques du furosémide confirme la non-lyoéquivalence des quatre produits étudiés du point de vue de la dissolution aux pH choisis. En effet, cette étude a démontré l’existence d’une relation entre le classement des cinétiques obtenues et l’analyse de l’étude en microscopie électronique à balayage des poudres cristallines des principes actifs ayant été utilisés pour fabriquer chacun des quatre lots de médicament. Cette corrélation a suggéré que pour des produits très peu solubles comme le furosémide, la morphologie et la polarité des faces cristallines, les états d’agglomération/agrégation et finalement la distribution granulométrique réelle joue un rôle majeur dans le processus de dissolution avec des conséquences possibles sur la biodisponibilité si la cinétique de dissolution in-vivo en constitue l’étape limitante.
Cet exemple est applicable à de nombreux génériques dont le principe actif est peu soluble. Il est important pour sensibiliser l’ensemble des acteurs de l’approvisionnement à des problèmes qui peuvent influer sur l’efficacité thérapeutique du médicament générique.
Cet exemple affirme aussi qu’à partir de produits issus du marché du médicament essentiel générique (« médicaments multisources » selon la terminologie de l’OMS), comment une même forme cristalline, obtenue suivant des morphologies particuliaires (habitus) et des états d’agglomération/agrégation différents, peut être caractérisée par des cinétiques de dissolution très différentes.
Le médicament générique ne bénéficie pas des mêmes garanties de qualité qu’un médicament princeps mis sur le marché sur la base de nombreuses études et procédure de qualité. Ceci est vrai, notamment pour les matières premières, dont l’origine peut varier. De ce fait, il est important de répertorier les caractéristiques intrinsèques de la matière première susceptibles d’influer sur la qualité du produit fini. L’exemple du furosémide met en évidence le nombre et la complexité des facteurs entrant en jeu.
Il est donc primordial que les fabricants de génériques s’investissent dans la qualité des matières premières afin d’éviter plusieurs niveaux de qualité du médicament.
Dernières Articles en ligne
.:. Haut de la page
(c) Repère médical n° 6
