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Historique du Tamiflu

Longuement utilisé dans la médecine traditionnelle asiatique et chinoise, l’osteltamivir produit à partir de l’acide shikimique extrait de la Badiane (fruits du badianier, de la famille des magnolias), ou Anis étoilé « Illicium verum » et cultivée dans le sud de la Chine entre Shanghai et la frontière vietnamienne. Il existe aussi un anis étoilé du Japon ou du Vietnam, mais d’utilisation interdite en 2001-2002 par l’AFSSAPS vu qu’il contenait de la shikimine toxique responsable de troubles neurologiques allant jusqu’aux convulsions.
Produisant une huile essentielle riche en anéthol, estragol, linalol, terpinéol, polysaccharides, lipides et flavonoïdes ; l’anis étoilé rentre également dans la composition de certaines tisanes, d’épices dont le fameux mélange "5 épices" et des currys, et même dans les apéritifs anisés industriels : le pastis
L’Anis étoilé est aussi nommé Anis de Sibérie, Fenouil de Chine. Au Japon, les mots Shikimi, Shikimi no ki, Hana Shik mi éventuellement écrit "Sikimi", "Skimi", sont des vocables qui pourraient provenir du mot "Ashikimi" c’est-à-dire le fruit du diable.
Au Japon, on l’aurait aussi appelé ‘Hana no ki’dans la province de Harima et "Koshiba" dans la province d’Enshu - Totomi. En Chine, on l’appellerait "Mang-tsao."
Il était et est encore utilisé en médecine traditionnelle en tant qu’eupeptique, carminatif, diurétique et tonicardiaque.

Recherche et développement
Tout commence, il y a une dizaine d’années (un peu avant 1996), lorsque les chercheurs d’un laboratoire californien (Gilead Science), découvrent le phosphate d’oseltamivir, une molécule révolutionnaire contre l’infection par les virus de la grippe. Or, ce petit laboratoire n’avait pas la capacité financière d’assurer seul le développement commercial et industriel de son produit. Il prend donc contact avec le géant pharmaceutique suisse Roche qui, pour 50 millions de dollars, 10 % sur le chiffre d’affaires et l’exclusivité mondiale, accepte de s’en charger et alors le Tamiflu est né.

Diversification des sources d’approvisionnement
La production à base de badiane est soumise à l’approvisionnement en anis étoilé venant du sud de la Chine. L’exploitation est limitée du fait de la lenteur de maturation du fruit (6 à 10 ans après plantation de l’arbre) et des variables climatiques (sécheresse...). De plus, l’extraction même de l’acide shikimique à partir de la plante est longue et laborieuse.
Actuellement, 150 millions de traitements sont délivrés partout dans le monde et il est prévu de produire au moins 300 millions en 2007.
Ainsi, au risque de ne dépendre que d’une seule source pour produire le Tamiflu, les chercheurs de Roche ont réussi à obtenir de l’acide shikimique dans la bactérie Escherichia coli par biofermentation. Désormais, le laboratoire produira un tiers du Tamiflu avec Escherichia coli et les deux tiers avec de la Badiane. Cependant, même avec ces différentes méthodes, le processus de fabrication prend environ dix mois, ce qui peut être long si l’on veut réagir rapidement en cas de pandémie grippale.
Récemment, un groupe de chercheurs de l’Université de Tokyo a annoncé avoir réussi à synthétiser artificiellement la molécule active du l’oseltamivir à partir d’un composé pétrochimique. Cette découverte va peut-être permettre de résoudre le problème de la fabrication de l’oseltamivir. En fait, ces chimistes ont remplacé l’acide shikimique par une molécule de 1,4 cyclohexadiène, produite grâce aux réactions d’hydrogénations catalysées qui furent découvertes par le prix Nobel de chimie Ryoji NOYORI.
Ainsi, L’Université de Tokyo a déposé une demande de brevet le 23 février 2006. Par ailleurs, elle est en négociations avec le groupe pharmaceutique Roche (fabricant du Tamiflu) pour lui permettre d’utiliser ce nouveau procédé.

Accords de la mise sous licences
Afin d’assurer les commandes d’avenir, Roche a accordé deux licences secondaires de production du Tamiflu à une société chinoise et à un groupe indien.

Aspect et caractéristiques
• Nom chimique : (3R, 4R, 5S)-4-acetylamino-5-amino-3 (1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1- carboxylic acid, ethyl ester, phosphate)
• Formule : C16 H28 N2 O4 (base),
• Poids moléculaire 312,4 pur (410,4 sous forme de phosphate).
• Forme : poudre de phosphate d’oseltamivir, conditionné en formes buvables ou gélules de 75 mg
• Apparence : solide cristallin blanc

Action pharmacologique
L’oseltamivir est un inhibiteur de la neuraminidase, enzyme de surface des virus A et B de la grippe. En bloquant les fonctions de cette enzyme, il se détache des glycoconjugués qui sont les résidus acides N-acétyl neuraminique (ou acide sialique). Cette hydrolyse dont la fonction est peut-être incomplètement comprise, est une étape nécessaire à la diffusion de l’infection virale. De ce fait, l’osteltamivir est utilisée dans le traitement et la prophylaxie de certaines formes humaines pathogènes du virus de la grippe (influenza A et influenza B). Il a été le premier inhibiteur de la neuraminidase actif par voie orale à avoir été mis sur le marché.
L’oseltamivir est un précurseur, en général administré sous forme de phosphate d’oseltamivir. Au niveau hépatique, il est converti in vivo en son métabolite actif « le GS4071 » avec un bon taux de conversion et une bonne diffusion dans l’organisme. Après son absorption intestinale, plus de 75 % de la dose administrée est biotransformée par des estérases essentiellement hépatiques en carboxylate d’oseltamivir (le principe actif).

Indications thérapeutiques
Utilisation dans la grippe classique
Mis sur le marché à l’échelle internationale en 1999 et au Maroc en 2001, l’oséltamivir est utilisé en cas de grippe notamment chez des terrains fragilisés. C’est un médicament antiviral utilisé dans le traitement et la prophylaxie de certaines formes humaines pathogènes du virus influenza A et influenza B. Il a été le premier inhibiteur de la neuraminidase actif par voie orale à avoir été mis sur le marché.
En effet, selon les données cliniques du centre national de la grippe à l’Institut Pasteur, l’oseltamivir en traitement préventif, en période de circulation du virus, permet de ne faire qu’une grippe bénigne. En traitement curatif, il est efficace à la condition d’être administré dans les 24 à 48 heures après les premiers symptômes, et idéalement dans les toutes premières heures, car il bloque alors mieux la réplication du virus. Sur le plan de l’efficacité, il réduit la durée de la maladie de 31% en moyenne, la durée de la fièvre de 38% en moyenne, la sévérité des symptômes de 40%, ainsi que le risque de complications et le taux d’hospitalisations (Treanor).
Il a d’abord été recommandé en curatif ou en préventif, puis à partir de l’automne 2005, les autorités sanitaires et le fabricant ont insisté sur le fait que le Tamiflu ne devait être pris que sur prescription médicale que cela soit en traitement préventif ou en traitement curatif. En effet l’usage exagéré ou anarchique pourrait permettre au virus de développer une résistance au médicament. Il est depuis la survenue de cette grippe aviaire recommandé chez les enfants (pas avant l’âge de 1 an) par le fabricant.
Par manque de recul, mais sur la base du modèle animal, on estime généralement que dans la grippe habituelle, le Tamiflu réduit de 24 h la durée des symptômes, et de 30 à 70 % le taux de complications (otites, sinusites, pneumonies).
En prévention, l’efficacité serait de 60 à 85 % s’il est administré dans les 48 heures après les premiers symptômes, et les complications sont réduites de 50 à 60 %. En curatif, il permettrait de réduire de 30 % la mortalité chez les malades.

Utilisation dans la grippe aviaire
Depuis l’automne 2005, la progression mondiale du virus de la grippe aviaire et les déclarations des experts sur le Tamiflu, ce dernier est considéré à l’heure actuelle comme le médicament le plus efficace contre le virus H5N1 au cas où une pandémie humaine se déclencherait.
En usage vétérinaire, il est utilisé pour l’animal contre la grippe, mais semble aussi être actif contre le parvovirus canin, la panleucopénie féline et le complexe respiratoire canin connu sous le nom de la toux de chenil. Des études vétérinaires à ce sujet sont en cours, mais de nombreux cliniciens vétérinaires ont rapporté de grands succès lors de son emploi dans les premières phases de ces maladies.
Production industrielle

Pour produire à grande échelle son principe actif (phosphate d’oseltamivir), Roche devait encore trouver une matière première abondante et rentable. C’est chose faite lorsque les biochimistes du laboratoire réalisent que la badiane, ou anis étoilé, également utilisée dans la production du pastis, contient une très forte concentration d’acide shikimique, la substance à partir de laquelle le principe actif du Tamiflu est obtenu.
Sans être abondant, l’Illicium verum, l’arbuste qui produit la badiane, est assez commun en Asie où se concentre l’essentiel des quelque 40 000 tonnes de la production annuelle mondiale. La variété contenant la meilleure qualité d’acide shikimique se trouvait en Chine, dans la province du Guangxi, à la frontière du sud de la Chine et du nord du Vietnam, là où les conditions climatiques permettent de produire le fruit optimal. À cet endroit, la culture de la badiane est moins intensive. Ainsi, Il fallait entre six et dix ans pour que l’arbuste arrive à maturité, et son fruit ne se récolte qu’une seule fois par an.
Tolérance :
effets psychiatriques
et pharmacogénétique
Des soupçons sur des effets secondaires psychiatriques potentiellement mortels ont été signalés. À la mi-novembre 2005, la FDA communique sur un travail d’évaluation sur d’éventuels effets indésirables de l’Oseltamivir chez les moins de 16 ans mené de mars 2004 à avril 2005. Cependant, ce travail n’a pas permis de détecter de morts suspectes aux USA, pouvant être associée à l’Oseltamivir. La FDA avait également étudié les cas de 12 enfants japonais décédés dont 2 cas de suicides médiatisés. Elle avait conclu à l’absence de lien de causalité.
Sur le même sujet, l'Agence européenne du médicament (EMEA) précise que la responsabilité du l’Oseltamivir dans la survenue de troubles psychiatriques n'est pas démontrée à ce jour et que l'évaluation des cas est rendue difficile par l'existence de facteurs confondants, notamment une fièvre pouvant elle-même être à l'origine de tels troubles. L’agence a précise par ailleurs que :
- La grippe est une maladie virale dont les complications sont susceptibles d'engager le pronostic vital, particulièrement chez les patients à risque, notamment les jeunes enfants.
- Ces décès ont été rapportés parmi plus de 11 millions d'enfants traités au Japon par l’Oseltamivir entre 2001 et 2005.
Outre, quelques cas d’effets secondaires cutanés graves de type allergique et des nausées/vomissements ont été rapportés depuis sa commercialisation aussi bien chez des enfants que des adultes.
Pour certains spécialistes ces effets indésirables évoqués au Japon pourraient en cas de soupçon plus marqués inciter à des études de pharmacogénomie pour expliquer cette distinction.

 

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(c) Repère médical n° 1

 

 

 

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