Maladie d’Alzheimer, ensemble de théories

La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des démences neurodégénératives. Sa fréquence augmente avec l’âge dont la prévalence passe de 1 % entre 65 et 69 ans à plus de 15 % au-delà des 85 ans. Sa progression, sa gravité et sa prise en charge lourde font augmenter de façon exponentielle son coût aussi bien économique que social. Si l’étiologie de la maladie d’Alzheimer demeure peu connue, il existe néanmoins plusieurs pistes de prévention primaire et secondaire, même si leur impact sur les syndromes démentiels n’a pas encore été clairement établi.

Théories diagnostic
Diagnostic positif
Le diagnostic positif de la maladie d’Alzheimer repose sur un faisceau d’argument regroupant des signes cliniques, des tests neuropsychologiques et des techniques d’imagerie. Les signes cliniques associent des troubles de la mémoire, les plus classiques et les plus évocateurs, à des troubles du langage, de la motricité et de la reconnaissance des objets, des lieux et des sons. Les troubles de la mémoire sont constants et s’associent de façon variable aux autres signes ce qui explique la grande variété des tableaux cliniques même à une phase avancée de la maladie. Le trouble de la mémoire est en outre le signe le plus précoce ce qui explique les difficultés du diagnostic précoce. Devant un tel signe isolé, seul le recours aux tests neuropsychologiques, basés sur des grilles standardisées permettant une analyse de la mémoire par une approche qualitative et quantitative, détectant ainsi des signes non apparents pour poser le diagnostic.
Diagnostic d’exclusion
Le diagnostic de maladie d’Alzheimer est aussi un diagnostic d’exclusion au sens où il faut éliminer d’autres affections qui réalisent des tableaux proches et qui seraient susceptibles de bénéficier de traitements spécifiques : tumeurs, hématome ou accident vasculaire cérébral.
L’imagerie reposant sur le scanner cérébral et la résonance magnétique contribue non seulement au diagnostic différentiel mais peut apporter des arguments diagnostiques tels les images d’atrophie de l’amygdale hippocampique, caractéristique de la maladie d’Alzheimer. En outre, les techniques les plus récentes d’imagerie fonctionnelle permettent de mettre en évidence dans le cerveau des zones atrophiées et non fonctionnelles qui plaident en faveur du diagnostic de la maladie.
Malgré cette panoplie d’examens cliniques et paracliniques, la fiabilité du résultat ne dépasse pas 80 à 90 %, en particulier pour les stades précoces de la maladie. C’est pourquoi de nombreuses équipes s’acharnent à découvrir le ou les biomarqueurs qui pourraient améliorer le diagnostic et le suivi des malades ainsi que l’évaluation, en recherche, de l’efficacité d’éventuels traitements.

Nouveau : marqueurs biologiques
En 2002, des chercheurs suisses ont développé une technique de dosage de marqueurs biologiques au niveau du liquide céphalorachidien chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Il s’agit des deux fameuses protéines : le peptide bêta-amyloïde, sous sa forme longue comportant 42 acides aminés (Ab42), et la protéine tau phosphorylée (phospho-tau). Deux molécules respectivement impliquées dans l’accumulation des plaques séniles et de neurofilaments anormaux. Après dosage, par des anticorps monoclonaux spécifiques, ils ont découvert que le rapport des concentrations de la protéine phospho-tau et du peptide Ab42 présents dans le liquide céphalorachidien permet de différencier les sujets souffrant de maladie d’Alzheimer des autres (qu’ils soient sains ou atteints d’une autre démence ou maladie neurologique), et ce avec une sensibilité et une spécificité remarquablement élevée. Par ailleurs, il ne semblait pas que le rapport phospho-tau/Ab42 soit corrélé à la sévérité de la démence, ce qui laisse espérer un potentiel diagnostique à des stades divers de la maladie.
Ces résultats suggèrent que la mesure du rapport phospho-tau/Ab42 dans le liquide céphalorachidien pourrait remplacer une partie des examens menés pour établir le constat d’Alzheimer, raccourcissant la procédure et diminuant les coûts.

Certitude en post mortum
Le diagnostic de certitude repose sur les données de l’examen anatomo-pathologique du cerveau. L’intérêt pour le malade de ce diagnostic de certitude ne justifie pas la pratique de biopsies du vivant et cet examen anatomique n’est réalisé qu’en post-mortem. Grâce à l’étude des lésions anatomo-pathologiques du cerveau, qu’une meilleure analyse des différentes formes de démences a pu ouvrir des pistes de recherche pour une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie.
Jusqu’à ce jour, il existe deux types de lésions dans la maladie d’Alzheimer : la dégénérescence neurofibrillaire et la plaque sénile qui précédent la perte neuronale et la destruction de leur connexion synaptique.

Théories étiologiques
Etiologies non génétiques
Les connaissances actuelles sur la maladie d’Alzheimer proviennent d’une part des études épidémiologiques et d’autre part de travaux qui, à partir de l’observation des lésions cérébrales et grâce aux techniques de biologie moléculaire, ont permis d’avancer quelques hypothèses sur les mécanismes de la maladie.
Certaines recherches indiquent que la maladie pourrait provenir d’un virus lent, d’une réaction auto-immune ou d’un déséquilibre biochimique dans le cerveau. D’autres chercheurs étudient une théorie «amyloïde», suspectant que la maladie d’Alzheimer résulte d’un dépôt dans le tissu cérébral d’une protéine anormalement constituée. La détection de fortes concentrations d’aluminium dans les cellules du cerveau, a fait suggérer l’hypothèse de l’incrimination de ce minéral comme facteur de la maladie.

Etiologies génétiques
Comme c’est le cas de plusieurs pathologies dont l’origine demeure inconnue, un lien génétique n’est pas écarté dans la mesure où une forme rare de la maladie d’Alzheimer, dite «familiale», semble être héréditaire.
Les explications données à ces théories, c’est le fait qu’une mutation du gène codant pour le précurseur de la protéine amyloïde situé sur le chromosome 21, ou la surexpression de celle-ci (comme en cas de trisomie 21) conduisent à des dépôts anormaux qui précipitent au cœur de la plaque sénile. Les plaques séniles seraient les premières lésions à apparaître dans la maladie d’Alzheimer à un stade où il n’y a pas encore de détérioration intellectuelle. Ainsi, La phosphorylation anormale de la protéine tau au cours de la maladie d’Alzheimer est responsable de la dégénérescence neurofibrillaire et de la mort neuronale. Cet événement survient plus tardivement dans l’évolution de la maladie et suit un parcours systématisé au niveau des aires du cerveau. En effet, il existe à une cohérence anatomoclinique expliquant les manifestations cliniques de la maladie : la progression du déficit intellectuel est liée à l’atteinte de nouvelles aires corticales. Les premières lésions commencent dans le cortex enthorinal, région qui sert d’interface entre les aires associatives et le centre de la mémoire (hippocampe) ; et elles progressent ensuite vers les aires d’associations multimodales, stade où apparaît la démence puis s’étend probablement aux aires unimodales et aux aires primaires.
Ce qui relève de la génétique, des études ont démontré que les formes familiales héréditaires sont généralement d’apparition précoce (avant 65 ans) et sont à transmission autosomique dominant. Outre, elles ont pu mettre en évidence la responsabilité directe de plusieurs gènes : un situé sur le chromosome 21 codant pour le précurseur de la protéine amyloïde, un autre (préséniline 1) sur le chromosome 14 et un troisième (préséniline 2) situé sur le chromosome 2. Cependant, les mutations observées sur l’un ou l’autre de ces trois gènes n’expliquent que la moitié des formes familiales. La principale mutation qui semble constituer un facteur de susceptibilité concerne un gène situé sur le chromosome 19 codant pour l’apolipoprotéine E (apoE) connue depuis longtemps dans le métabolisme des lipides. Ce gène peut exister sous trois formes différentes présidant la synthèse de trois formes différentes d’apoE dont un seul s’est révélé être le facteur de risque présentant la plus grande force d’association avec la maladie d’Alzheimer. À l’inverse un autre est retenu comme protecteur de la maladie. Toutefois, les mécanismes biologiques pouvant sous-tendre le rôle de l’apoE sont multiples et restent pour la plupart mal compris.
Les propriétés antioxydantes, la modulation des processus inflammatoires ou encore l’interaction avec le métabolisme de l’acétylcholine représentent d’autres hypothèses qui restent à vérifier.

La recherche étiologique continue
Les progrès faits dans ces domaines montrent clairement que la maladie d’Alzheimer est une maladie plurifactorielle qui associe une ou plusieurs mutations géniques à d’autres facteurs environnementaux. Ce constat conduit à deux conclusions d’ordre pratique. D’une part, chacun de ces facteurs pris isolément ne suffit pas à déclencher la maladie mais constitue un facteur de risque qui pourrait faire l’objet d’une prévention. D’autre part, compte tenu de l’absence de sanctions thérapeutiques spécifiques plus précisément de thérapie génique, le dépistage systématique et de pratique courante des différentes formes d’apoE n’est pas justifié. Des recherches de plus en plus poussées sur plusieurs fronts sont à effectuer.

Théories de facteurs prédisposants
Les travaux de recherche ont tenté de mettre en évidence des facteurs favorisant la survenue de la maladie d’Alzheimer. Le facteur de risque le plus évident est l’âge dont le rôle est démontré dans toutes les études. Les autres facteurs de risque sont soit des facteurs de susceptibilité génétique soit des facteurs environnementaux, les uns et les autres pouvant être associés et interagir. L’étude des facteurs de risque dans ces cas est délicate comme le montrent les résultats des études épidémiologiques souvent contradictoires jusqu’à maintenant. Les facteurs de risque liés à une anomalie génétique ont été décrits précédemment. Les risques liés aux formes héréditaires liées à une mutation au niveau du gène V717L et les risques liés à la susceptibilité génétique sont à différencier. Dans le premier cas, le risque de l’atteinte de la descendance d’une personne qui a une maladie d’Alzheimer est de 50 % ; dans le deuxième, la probabilité de développer la maladie est infiniment moins grande puisqu’elle suppose l’association à ce facteur génétique d’autres facteurs. Cette confusion entre hérédité et susceptibilité génétique est grande au niveau du grand public et entraîne des inquiétudes souvent injustifiées.
D’autres facteurs sont susceptibles de favoriser la survenue de la maladie d’Alzheimer tel le niveau d’éducation qui joue un rôle protecteur de la détérioration intellectuelle ainsi que les facteurs socioculturels.
D’autres facteurs socio-environnementaux (tabac, alcool, aluminium) ont été étudiés mais seul le rôle protecteur de la consommation modérée d’alcool peut être actuellement retenu, liée aux propriétés antioxydantes de l’alcool.

Théories de facteurs préventifs
Des travaux expérimentaux et des études épidémiologiques plaident en faveur du rôle protecteur de la prise régulière des œstrogènes contre la survenue de la maladie d’Alzheimer. Dans une étude américaine, la réduction du risque serait même de 50 %. Du fait de leur risque iatrogénique (cancer du sein), leur prescription à titre préventif ne serait envisageable que si l’effet protecteur est confirmé. Cette confirmation pourrait intervenir dans les toutes prochaines années grâce aux résultats du suivi épidémiologique de femmes recevant des traitements hormonaux substitutifs.
L’hypothèse du rôle protecteur des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sur la survenue de la maladie d’Alzheimer a été également évoquée par des rhumatologues qui ont suivi des séries de rhumatismes inflammatoires. Ainsi, des travaux expérimentaux ont bien démontré l’existence d’un facteur inflammatoire dans la constitution des plaques séniles. Cependant, les effets secondaires des AINS ne permettent pas d’envisager une prévention systématique à moins que de nouvelles molécules mieux tolérées ne soient disponibles.
Certes, la relation entre maladie d’Alzheimer et hypertension artérielle (HTA) est établie. En effet, une HTA mal contrôlée est un facteur d’aggravation de la maladie d’Alzheimer. Des études ont montré que le traitement de l’HTA diminue le risque de maladie d’Alzheimer. Cependant, des études complémentaires sont nécessaires pour préciser si le résultat est lié à l’effet direct des molécules ou au contrôle même de l’HTA.
D‘autres pathologies dont leur équilibre fait suspecter une amélioration de l’évolution de la maladie ont été évoquées, tels le diabète, l’hypercholestérolémie, l’hyperhomocystéinémie… Néanmoins, pour la plupart d’entre elles, les recommandations qui peuvent être faites devraient aussi entraîner un bénéfice pour d’autres pathologies et participer à une meilleure qualité de vie des personnes âgées.
L’alimentation pourrait aussi jouer un rôle. Il s’est avéré qu’une consommation régulière de poisson, ainsi qu’une consommation suffisante de fruits et légumes, pourraient être associées à un risque moindre de développer la maladie.
Enfin, trois études récentes ont mis en évidence que la pratique de la marche ou du sport adapté à la capacité physique du patient pourrait aussi être associée à un risque moindre de développer une démence.

Théories thérapeutiques
Ce qui existe :
À l’heure actuelle, aucune thérapie n’a pu réparer ou arrêter la dégénérescence progressive de la maladie d’Alzheimer. Certains médicaments peuvent atténuer les symptômes secondaires, tels que la dépression, l’anxiété, l’insomnie et la paranoïa, bien qu’il faille soigneusement contrôler une pareille thérapie.
Toutefois, des études ont bien démontré que le milieu physique et social où vit une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer peut influer sur les symptômes, de même que la qualité de vie du patient. Un cadre de vie favorable permet de compenser le déclin des facultés et de préserver l’autonomie.
Concernant la thérapeutique cognitive médicamenteuse, les premières recherches se sont basées sur la diminution des activités neuronales en relation avec le neurotransmetteur « acétylcholine » et ont conduit à chercher à bloquer les mécanismes de dégradation de cette molécule et à mettre au point des anti-cholinestérasiques : la tacrine en 1994, retiré du marché à cause de sa toxicité hépatique, puis ceux de la 2e génération : donépézil en 1997 et rivastigmine en 1998, puis galantamine en 2000. Ces derniers sont efficaces dans les formes légères et modérées de la maladie en ralentissant sa progression au dépit de troubles digestifs, de crampes, de bradycardie..., outre la présence d’une population non négligeable de « non répondeur ».
D’autres classes thérapeutiques sont apparues, une agissant sur un autre neurotransmetteur le glutamate, a montré une efficacité dans les formes modérées à sévères de la maladie d’Alzheimer, mais ayant un effet neurotoxique. La mémantine, modulateur des récepteurs NMDA, a reçu l’AMM en 2002. Assez bien tolérée, ses effets indésirables principaux sont à type de vertige, céphalée et asthénie, plus rarement d’hallucination et de confusion.
Les essais cliniques sur les nouveaux médicaments employés dans le traitement de la maladie évaluent leur efficacité thérapeutique à l’aide d’instruments de mesure comme le mini-examen de l’état mental (MMSE), l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer-fonction cognitive (ADAS-Cog) ou d’autres, utilisés à titre de principaux événements cibles.

La recherche thérapeutique
La recherche thérapeutique actuelle explore activement d’autres voies, telles que l’étude des agents intervenant sur la protéine amyloïde (les inhibiteurs des sécrétases) ou s’opposant à l’agrégation de la protéine tau.
Une voie pharmacologique logique est donc celle qui vise à éliminer les dépôts amyloïdes. Une équipe américaine a tenté l’immunisation contre le peptide amyloïde à l’aide d’une vaccination par injection sous-cutanée produisant des anticorps traversant la barrière hémato-encéphalique éliminant ainsi les dépôts amyloïdes. La thérapeutique s’est avérée efficace sur la diminution de la charge en substance amyloïde dans le cerveau prouvée par les examens autopsiques des patients décédés depuis l’essai. Cependant, cette première stratégie a provoqué des effets dépassant leur but chez 5 % des patients traités, qui ont développé dès la deuxième injection une encéphalite immuno-allergique et l’essai a été interrompu. Le nombre d’injections prévu n’ayant pas été réalisé, il n’a pas été possible de juger de l’efficacité clinique, sur les fonctions cognitives, de cette réduction de la charge amyloïde. Toutefois certains tests psychométriques se sont avérés meilleurs dans le groupe traité.
De nouvelles stratégies, dans cette même voie visant à diminuer la charge amyloïde, sont en cours : l’immunisation passive par injection directe d’anti-corps évitant la production non contrôlée d’anticorps par les patients eux-mêmes et l’immunisation contre un fragment seulement des peptides amyloïdes, ainsi que la réduction de la production des peptides amyloïdes en agissant sur les enzymes (sécrétases) qui fractionnent l’APP en peptides amyloïdes.
L’autre voie de recherche est celle qui vise à réduire la dégénérescence neurofibrillaire et la mort neuronale. La protéine tau, protéine constitutive du cytosquelette du neurone, est modifiée au cours de la maladie d’Alzheimer, ce qui contribue à provoquer la mort cellulaire. Une hyperphosphorylation de cette protéine a été observée, qui semblerait être plus une conséquence qu’une cause de la perte fonctionnelle de la protéine. La recherche fondamentale tente à élucider les étapes qui conduisent à la mort cellulaire. Certaines de ces étapes sont communes à de nombreuses maladies neurodégénératives ne s’exprimant d’ailleurs pas nécessairement par des démences au premier plan. Les stratégies pharmacologiques qui en découlent peuvent donc avoir potentiellement des retombées thérapeutiques très importantes.
D’autres recherches en cours se fondent sur les divers facteurs qui semblent influencer le cours de la maladie. Elles concernent des médicaments antioxydants (comme la vitamine E, acide gras omega 3 et le selenium), des œstrogènes, des anti-inflammatoires et des molécules agissant au niveau du métabolisme du précurseur de la protéine b-amyloïde (APP) tels les hypolipémiants et l’extrait de la Gingko Biloba.
Une autre voie prometteuse se fonde sur le concept de protection neuronale qui vise dans son principe à freiner la mort des neurones en les protégeant contre une dégénérescence. Ainsi, deux classes de molécules sont à l’étude, il s’agit des inhibiteurs calciques qui limitent l’entrée dans les neurones des ions calcium et plusieurs facteurs de croissance qui favorisent la survie des neurones.
L’association de traitements ayant des mécanismes d’action différents est une autre hypothèse à l’étude. En effet, des traitements combinés pourraient avoir un effet synergique positif sur le cours de la maladie.
Les thérapeutiques médicamenteuses non cognitives représentent un traitement d’appoint non négligeable dans la maladie d’Alzheimer. Néanmoins, celles non médicamenteuses sont multiples, mais leur efficacité n’est pas clairement démontrée.

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