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Méta-analyse

Le terme « méta-analyse » (MA) a été utilisé pour la première fois par Glass, en 1976. Elle se définit comme « une analyse globale permettant de synthétiser des essais thérapeutiques répondants à une question thérapeutique donnée ».
Elle comporte un volet quantitatif et systématique impliquant une recherche exhaustive de tous les essais publiés et non publiés et un volet qualitatif, se basant sur des calculs statistiques permettant une estimation précise de la taille de l’effet du traitement.
Cette synthèse se déroule en suivant une méthodologie rigoureuse qui a pour but d’assurer l’impartialité de la synthèse et sa reproductibilité.

Intérêt
Les objectifs sont multiples dont clarification des controverses, accroissement de la puissance statistique en augmentant la taille de l’échantillon, évaluation de la taille d’un échantillon pour études futures ou émission de nouvelles hypothèses de recherche.

Classification
Trois types de MA sont distingués, en fonction des données utilisées :
- La MA des données résumées de la littérature, donc uniquement des essais publiés (ce qui expose au biais de publication)
- La MA exhaustive (pour éviter les biais de publication) sur données résumées se basant sur les études publiées et sur les travaux non publiés
- La MA sur données individuelles se basant sur les données de tous les patients inclus dans les essais pris en considération dans la méta-analyse.

Méthodologie
La réalisation d’une méta-analyse passe par plusieurs étapes qui sont les suivantes :
Devis de recherche
•Protocole de recherche : Formuler la question de recherche et les objectifs.
Définir les critères d’inclusion et d’exclusion (population, intervention, résultat principal et types d’études).
•Recherche bibliographique systématique : Pour garantir l’exhaustivité, il faut accomplir une recherche minutieuse en pratiquant l’ensemble des sources d’informations disponibles. La recherche des essais randomisés ne peut pas se contenter de l’utilisation du seul mot-clé « randomised controlled trials » (RCTs), mais doit se baser sur des stratégies de recherche spécifique de bonne sensibilité.
•Sélection des études : Sélectionner les études qui abordent la question de recherche en faisant référence aux critères préétablis.
•Assignation du traitement : Permet d’évaluer la validité des études. Les résultats d’études cliniques utilisant un groupe historique sont plus susceptibles de montrer des effets favorables du nouveau traitement lorsqu’ils sont comparés aux résultats d’une étude contrôlée à répartition aléatoire.
Caractéristiques des sujets, du diagnostic et du traitement : Permet de juger de la validité des études et de la généralisation des résultats.
Contrôle des biais
•Biais de sélection : Évaluer la méthodologie des études originales sans tenir compte des résultats.
•Biais d’extraction des données : Prévoir plus d’un analyste pour dépouiller les articles à l’aide d’un outil de collecte de données standardisé.
Obtenir un consensus entre les analystes ; le recours à une tierce personne peut aider à adopter une résolution en présence de désaccord entre deux analystes.
Certains auteurs recommandent d’évaluer les articles à l’aide de copies masquées pour le nom des auteurs, le nom du périodique et les résultats.
•Biais reliés aux sources de financement : Relever tout conflit d’intérêt potentiel pour chaque étude originale
Analyse combinatoire :
Test d’homogénéité : S’assurer que la variable indépendante est la même dans chaque étude.
Vérifier que les devis, la méthode de collecte de données et la définition de l’exposition, sont similaires et combinables.
Analyse faite à l’aide d’une méthode graphique, ou statistique, ou encore par régression linéaire.
Analyse statistique
Mesure quantitative de l’effet : La méthode statistique la plus utilisée est celle de Mantel-Haenszel (Logiciel Epi-info).
Les résultats sont présentés sous forme de « moyenne pondérée des rapports de cotes » (summary odds ratio « OR »), en précisant l’intervalle de confiance et la marge des erreurs de type I et de type II.
Analyse de sensibilité
•Contrôle de la qualité : Permet de décrire la rigueur méthodologique et scientifique des études retenues et d’expliquer les variations potentielles des résultats.
•Biais de publication : Interpréter les résultats en tenant compte du fait qu’une MA portant sur des résultats d’études publiées seulement peut engendrer une surestimation de l’effet car les études publiées sont plus susceptibles de présenter des résultats positifs que les études non publiées.
Application des résultats
•Interprétations (Caveats) : Convertir les résultats qualitatifs et quantitatifs en une perspective clinique ou de santé publique en tenant compte des limites imposées par les études originales elles-mêmes.
•Impact économique : Vérifier l’impact que pourrait avoir la mise en application de nouvelles recommandations.

La lecture critique d’une MA doit vérifier que ces différentes étapes ont été suivies et correctement réalisées. Elle a pour but de répondre à deux types de questions :
•Le résultat de la MA est-il méthodologiquement valide (validité interne), c’est-à-dire est-il à l’abri de biais ?
•Le résultat de la meta-analyse est-il cliniquement pertinent ?
La réponse à la première question est apportée d’une façon standard, quel que soit le domaine, par une analyse de la méthode de la MA. Par contre, la réponse à la seconde question demande une connaissance du domaine et de sa pratique, mais se base sur l’analyse systématique d’une série de critères bien précis.

Les grandes méta-analyses
Depuis l’apparition dans les années 80 de la MA en médecine, cette technique a rencontré un succès grandissant et donne lieu à un nombre croissant de publications. L’interrogation de Medline révèle 431 méta-analyses concernant tous les domaines de la santé ont été publiées en 1 991 et 1 032 pour 2002, soit plus d’un doublement sur ces 11 dernières années.
Exemples :
• Méta-analyse « The effects of corticosteroids administration before preterm delivery : an overview of the evidence from controlled trials » réalisée par Crowley, Chalmers et Keirse en 1990, ont démontré en mettant en commun l’information apportée par 12 essais contrôlés et randomisés, que l’usage des corticoïdes réduisait significativement de 51 % en relatif la fréquence des détresses respiratoires, de 41 % la mortalité néonatale, sans entraîner de surcroît significatif d’infections maternelles. Ces données synthétiques mettaient en évidence l’intérêt des corticoïdes dans cette indication et illustrent ainsi l’apport que peut avoir la méta-analyse dans ce type de situation. La conséquence de ce résultat fut la diffusion en 1993 par le Royal College of Obstetricians and Gynecologists d’une recommandation prônant l’emploi systématique des corticoïdes dans tous les cas où il existait une possibilité de détresse respiratoire néonatale. Cette histoire est apparue suffisamment démonstrative pour que la représentation graphique de son résultat soit adoptée comme logo par la Collaboration Cochrane.

• Statine et mortalité, une grande ma : la méta-analyse "Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment : prospective meta-analysis" faite à partir de 14 études randomisées de statines (simvastatine, pravastatine, lovastatine, fluvastatine et atorvastatine) utilisées à doses modérées pendant 5 ans et incluant au total plus de 90 000 personnes, est arrivée aux conclusions suivantes : un traitement par une statine abaissant le LDL-cholestérol d’1 mmole, soit 390 mg par litre, diminue la mortalité globale de 12 % et la mortalité d’origine coronaire de près de 20 %, sans modifier la mortalité par cancers, et l’effet des statines semble proportionnel à l’abaissement du LDL.

•Le risque accru d’AVC sous THS confirmé par une méta-analyse
Bath PMW et coll. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke :
- Meta-analysis. Br Med J 2 005 ; 330 : 342. Cette méta-analyse exhaustive des essais contrôlés randomisés a rassemblé tous les travaux comparant un groupe recevant un THS (traitement hormonal substitutif) à un groupe de témoin et, distinguant AVC et accidents ischémiques transitoires : 28 essais ont été inclus regroupant 39 769 malades, avec un suivi compris entre 0,7 et 6,8 ans. Un AVC est survenu chez 2 % des participantes qui ne prenaient pas de traitement et ce chiffre était significativement augmenté chez celles qui étaient traitées (OR : 1.29, IC95 % : 1.13 à 1.47). Cette augmentation de 29 % était liée à un surplus d’accidents ischémiques, et non d’accidents hémorragiques ou ischémiques transitoires (OR : 1.07 et 1.02 respectivement). Le degré de gravité de l’AVC était plus important sous THS avec une fréquence de décès et de dépendance augmentée de 56 % par rapport aux témoins.
Les circonstances de mise en œuvre d’une démarche méta analytique
•MA à visée décisionnelle
Conclure sur l’efficacité d’une intervention ?
Le niveau de preuve apporté par une MA par rapport à celle apportée par un large essai correctement planifié et réalisé reste encore largement débattu.
Quelques publications récentes ont attiré l’attention sur des taux de discordances de 10 à 23 % entre les résultats de MA de petits essais et ceux de larges essais randomisés portant sur le même sujet. Cependant prendre le large essai le plus récent comme référence à laquelle il faudrait comparer les résultats de toute MA peut être discuté. Pogue & Yusuf ont proposé une classification, encore très débattue, des rôles complémentaires et respectifs des essais contrôlés randomisés et des méta-analyses, où le large essai bien conduit apparaît encore comme le seul outil permettant d’apporter une réponse fiable à une question donnée.
Décider d’interrompre ou de poursuivre un essai en cours ?
Il ne semble pas exister de recommandation formelle, argumentée statistiquement, pour intégrer les résultats d’une méta-analyse dans le processus d’évaluation d’un essai en cours, même s’il paraît difficile à un comité de surveillance d’un essai d’ignorer les données d’une méta-analyse publiée entre-temps.
MA et capacité à modifier la pratique clinique :
Le problème est celui de l’utilisation en pratique de résultat moyen correspondant à une population fictive issue d’un "méga-protocole". S’il existe des exemples clairs d’applications concrètes et directes de résultats de MA en clinique (utilisation des corticoïdes en prévention de la maladie des membranes hyalines, tamoxifène et cancer du sein), les modifications de comportement induites par une méta-analyse dans la pratique du clinicien restent très dépendantes des domaines cliniques.
MA cumulative
La MA cumulative consiste à suivre l’évolution de l’estimation de l’effet traitement commun en introduisant un par un les essais dans la méta-analyse. Elle fut appliquée au traitement thrombolytique par streptokinase intra-veineuse à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, cette méthode montrait une réduction de la mortalité totale statistiquement significative dès 1973, c’est-à-dire presque 20 ans avant son approbation par la Food & Drug Administration. Le problème posé par cette approche est celui de la multiplication des tests statistiques au cours de l’accumulation des données.
MA à visée exploratoire
Une démarche méta analytique peut permettre de rassembler des données utiles à la planification d’un essai futur concernant des « critères secondaires » en apportant notamment des éléments objectifs sur l’effet attendu dans les calculs de puissance et d’effectifs.

•Les MA sur données individuelles échappent — elles aux critiques ?
La MA sur données individuelles patient par patient est parfois annoncée comme "meilleure" que la méta-analyse sur données résumées.
Les avantages sont classiquement :
-une collaboration étroite entre les responsables d’essais,
-l’amélioration de la fiabilité des données analysées, et
-des possibilités d’analyse plus grandes, en contrepartie d’un énorme investissement en temps et en personnes (estimations minimales de 8 à 16 euros par patient ou 1 600 euros par essai).

•Autres domaines d’application de la démarche méta-analytique : l’exemple de l’évaluation des procédures diagnostiques
Toute mesure quantitative ou qualitative issue d’une recherche clinique est, en principe, susceptible de donner lieu à une méta-analyse. Ainsi, l’évaluation des procédures diagnostiques représente un enjeu important dans la pratique clinique courante. sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeurs prédictives positive et négative, courbe ROC (Receiver Operator Characteristic curve) sont des indicateurs classiquement utilisés, pour lesquels il peut être souhaité de "pooler" des données provenant d’études différentes.
Les limites de la MA
La qualité d’une méta-analyse dépend surtout de l’exhaustivité du recensement des essais. En dehors de ce problème fondamental, ses limites sont les limites des essais qu’elle rassemble : l’addition d’essais mal conçus ou mal conduits ne peut produire qu’un mauvais résultat
Exemple : LES ß-BLOQUANTS TOUJOURS UN PREMIER CHOIX EN CAS D’HYPERTENSION PRIMAIRE ? Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O, concluent que les ß-bloquants comparés aux autres antihypertenseurs augmentent le risque d’AVC et que, pour cette raison, ils ne doivent plus être considérés comme un traitement de première ligne pour les patients présentant une hypertension primaire ni comme traitement de référence pour de futures RCTs.
Or les cliniciens se posent plusieurs questions cruciales quant à l’utilisation des ß-bloquants dans le traitement de l’hypertension et attendent d’urgence des réponses claires :
-Quelle est la place actuelle des ß-bloquants dans le traitement de l’hypertension ?
-Un traitement par aténolol est-il moins favorable chez les personnes âgées, et si oui, dans quels sous-groupes ou situations spécifiques ?
-Un effet éventuellement défavorable de l’aténolol peut-il être généralisé à tous les ß-bloquants ?
Cette méta-analyse évaluant l’utilisation de ß-bloquants chez des patients présentant une hypertension primaire non compliquée présente des lacunes méthodologiques importantes. Principalement, l’hétérogénéité très importante des populations évaluées et l’absence de correction des résultats en fonction des chiffres tensionnels obtenus ne permettent pas d’en tirer des conclusions valides.
Donc il semble indiqué de s’en tenir aux résultats de précédentes méta-analyses bien élaborées :
-Les diurétiques thiazidiques et les ß-bloquants restent un bon premier choix pour traiter une hypertension primaire non compliquée.
-Chez les personnes âgées, la prudence est recommandée avec l’hydrophile aténolol.

Les différents objectifs que la MA peut poursuivre
1. Augmenter la puissance statistique (probabilité de trouver un résultat significatif) de la recherche d’un effet en augmentant le nombre d’observations ;
2. Améliorer la précision de l’estimation de la taille de l’effet ;
3. Lever le doute en cas de résultats discordants ;
4. Tester et augmenter la généralisation d’un résultat à un large éventail de patients ;
5. Expliquer la variabilité des résultats entre essais (notamment par suite de biais dans certains essais) ;
6. Réaliser des analyses en sous-groupes ;
7. Mettre un essai en perspective en le confrontant aux autres essais du domaine ;
8. Constater le manque de données fiables dans un domaine et mettre en place un essai ;
9. Répondre à une question non initialement posée par les essais.

les sources d’informations disponibles
• Bases bibliographiques informatisées : Medline, Embase (plus européenne que Medline), Biosis, Pascal (base française), Lillacs (base americo-latine), bases spécialisées spécifiques du domaine étudié (comme PsyLit, CancerLit, etc.)
• Références des comptes rendus d’essais et des articles de revues et références des références pour obtenir un effet « boule-de-neige »
• Registre des essais randomisés de la Collaboration Cochrane
• Recherche dans les abstracts des congrès à la recherche d’essais dont les résultats ont été communiqués oralement, mais qui ne sont pas encore ou qui ne seront jamais publiés
• Registre d’essais thérapeutiques (existant dans certains domaines comme celui de la thrombose ou du cancer)
• Recherche manuelle dans les revues de la spécialité à la recherche d’essais non indexés comme tels dans les bases bibliographiques
• Moyens plus spécifiques de la recherche des essais non publiés :
• Recherche auprès des laboratoires pharmaceutiques concernés, auprès des leaders d’opinion du domaine ou des investigateurs potentiels, en particulier pour les essais non publiés
• Recherche dans la littérature grise (thèse, rapport interne, revue journalistique, etc.)
• Registre prospectif enregistrant les essais lors de leur mise en place (déclaration aux comités d’éthique, etc.).

la collaboration Cochrane*
La Collaboration Cochrane est un réseau international de volontaires pour "préparer, tenir à jour et diffuser les revues systématiques des études évaluant les thérapeutiques préventives et curatives".
Ses objectifs sont de :
- Recueillir l’ensemble des informations sur l’efficacité des thérapeutiques dans les différents domaines de la médecine,
- Critiquer, trier et synthétiser ces informations,
- Établir une banque des résultats de ces synthèses,
- Présenter des messages tirés de ces synthèses aux prescripteurs (et aux divers intervenants institutionnels, enseignants, professionnels, agences) et aussi aux consommateurs des systèmes de santé.
Son organisation :
- Les groupes coopérateurs de revue (Collaborative Review Group), s’articulant autour d’un problème médical (production et mise à jour d’un registre spécialisé d’essais cliniques, et de revues systématiques).
- Les champs Cochrane (Cochrane Fields), représentant une catégorie d’utilisateurs du système de soins, une catégorie d’intervention, ou un type de structure du système de soins.
- Les groupes de travail en méthodologie (Methods Working Group).
Le produit final de la Collaboration Cochrane, la CDSR (Cochrane Database of Systematic Reviews), contenant les protocoles et revues terminés, les coordonnées, et les sujets déclarés des collaborateurs et éditeurs de groupes coopérateurs de revue, est publié dans la "Cochrane Library" qui paraît 4 fois par an, et qui comprend aussi d’autres banques, DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness), CCTR (Cochrane Controlled Trials Register), CRMD (Cochrane Review Methodology Database), ainsi que le manuel de procédures pour la réalisation de revues systématiques.

* Archie Cochrane était épidémiologiste britannique. Il fut l’initiateur d’un courant dont l’objet était d’inciter la communauté médicale à effectuer la synthèse systématique des résultats de la recherche médicale et de maintenir à jour ces synthèses.

Les étapes de la MA
1) Définir l’objectif de la méta-analyse en précisant la maladie, le type de traitement, les critères de jugement envisagés et le type de patients.
2) À partir de l’objectif et a priori, établir la liste des critères que devront remplir les essais à inclure dans la méta-analyse.
3) Rechercher tous les essais publiés et non publiés, pouvant correspondre aux essais recherchés
4) Éliminer les études trouvées dont la qualité méthodologique ne garantit pas suffisamment l’absence de biais (cf. section suivante). Ces études potentiellement biaisées risquent de biaiser à son tour le résultat de la méta-analyse.
5) Sélectionner les essais en appliquant les critères préétablis et en justifiant les exclusions
6) Recueillir et synthétiser dans des tableaux les caractéristiques des essais. Faire appel aux investigateurs pour obtenir les données manquantes et confirmer les données retenues pour la méta-analyse.
7) Estimer l’effet du traitement sur les critères de jugement en utilisant des techniques statistiques adaptées lorsque cela est possible (données suffisantes et disponibles).
8) Confronter les différentes options par des analyses de sensibilité
9) Réaliser les analyses en sous-groupes prévues à priori
10) Si nécessaire rechercher les causes d’une hétérogénéité.

Une MA permet de répondre à la question : « le traitement est-il efficace ? », donne une estimation de l’efficacité moyenne, et permet d’étudier les variations de cette efficacité en fonction de diverses caractéristiques des essais ou des patients. Ses résultats peuvent aider à définir les essais ultérieurs.
Aussi, l’immense mérite de la démarche méta-analytique est d’avoir proposé des règles de travail et de synthèse, qui soient partageables et objectivables, dans le domaine souvent bien subjectif de la revue.

 

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(c) Repère médical n° 2

 

 

 

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