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Référence/génériques : Association amoxicilline + acide clavulanique

Amoxicilline est sous forme d’amoxicilline trihydratée et l’acide clavulanique sous forme de clavulanate de potassium avec un rapport amoxicilline/acide clavulanique variable en fonction de la forme. Pour la forme orale le rapport était de 4/1, ensuite de nouvelles posologies sont apparues avec un rapport de 8/1 qui réclament une efficacité identique associée à plus de sécurité et de tolérance. Cependant, pas tous les pays commercialisent des génériques de l’Augmentin avec un rapport du 8/1. Récemment, une AMM a été accordée à une association amoxicilline-acide clavulanique avec un rapport 16/1 dans les pneumonies chez l’adulte à risque.
Indications thérapeutiques
Les indications sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment à certaines situations où les espèces bactériennes responsables de l’infection peuvent être multiples et/ou résistantes aux antibiotiques actuellement disponibles.
Sur ces bases, ce médicament présente un intérêt tout particulier dans les indications suivantes : otites moyennes aiguës de l’adulte, sinusites maxillaires aiguës et autres formes de sinusites, surinfections de bronchites aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique, tabagique, âgé de plus de 65 ans, en cas de risque évolutif ou en seconde intention, exacerbations de broncho-pneumopathies chroniques, pneumopathies aiguës du patient à risque, notamment éthylique chronique, tabagique, âgé de plus de 65 ans ou présentant des troubles de la déglutition, cystites aiguës récidivantes, cystites non compliquées de la femme et pyélonéphrites aiguës non compliquées dues à des germes sensibles, infections gynécologiques hautes, en association à un autre antibiotique actif sur les Chlamydiae, parodontites, infections stomatologiques sévères : abcès, phlegmons, cellulites…

Contre-indications
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de : allergie aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines). Ainsi, il faut tenir compte du risque d’allergie croisée avec les antibiotiques du groupe des céphalosporines, allergie à l’un des constituants du médicament et/ou antécédent d’atteinte hépatique liée à l’association amoxicilline/acide clavulanique.
Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’association avec le méthotrexate.

Posologies
Posologies : formes orales (les posologies sont exprimées en milligrammes d’amoxicilline)
- Sachet adulte 1000 mg
+acide clavulanique 125 mg
- Sachet enfant 500 mg
+acide clavulanique 62,5 mg
- Susp. buvable enfant et nourrisson à 100 mg /ml +acide clavulanique 12,5 mg (pipette graduée de 0 à 30 kg)
Par voie orale en 2 à 3 prises au début des repas :
A : 1 gramme x 2 fois/jour (jusqu’à 1 g x 3 fois/jour)
E : > 30 mois : 80 mg/kg/j en 3 prises/j (sans dépasser 3 g/j)
N : <30mois : 80 mg/kg/j soit 1 dose/kg x 3 fois/jour.
La posologie chez l’adulte sera augmentée à 3 grammes/jour en 3 prises dans les pneumopathies aiguës du patient à risque et le traitement de relais par la voie injectable, ou réduite à 1 gramme/jour en 2 prises dans le traitement des infections urinaires basses non compliquées.
Posologies particulières :
Insuffisance rénale :
Réduire la posologie en cas d’insuffisance rénale sévère selon la clairance de la créatinine :
- clairance = < 30 ml/mn :
Chez l’adulte, dose initiale de 1 g puis 500 mg toutes les 12 heures
Chez l’enfant, 15 mg/kg toutes les 12 heures.
- clairance < 10 ml/mn :
Chez l’adulte, dose initiale de 1 g puis 500 mg toutes les 24 heures.
Chez l’enfant, 15 mg/kg/24 heures au maximum.

Hémodialyse
Une dose normale supplémentaire pendant et à la fin de la dialyse (car l’hémodialyse provoque une diminution des concentrations plasmatiques d’amoxicilline et d’acide clavulanique).
Les comprimés filmés à 1 g ne doivent être utilisés que chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 30 ml/min.

Patients âgés
Inutile d’ajuster la posologie ; la dose est la même que chez l’adulte. S’il y a une insuffisance rénale, il faut ajuster la dose comme chez l’adulte insuffisant rénal.

Service médical rendu
Toutes les formes et les présentations d’Augmentin ont un niveau SMR important. Cependant, le niveau de l’ASMR semble différent en fonction de l’indication posée.

Propriétés pharmacodynamiques
C’est un antibactérien à usage systémique, dont la formulation est une association d’amoxicilline et d’acide clavulanique, puissant inhibiteur de bêta-lactamases. L’acide clavulanique inhibe rapidement et irréversiblement la plupart des bêta-lactamases produites par des bactéries à Gram positif et à Gram négatif. De ce fait, ce médicament se montre actif sur un nombre important de bactéries y compris les bactéries résistantes par sécrétion de bêta-lactamases de type essentiellement pénicillinases, que cette résistance soit acquise (staphylocoque doré, gonocoque, Haemophilus influenzae, colibacille, Proteus mirabilis) ou naturelle (klebsielles, Proteus vulgaris, Bacteroïdes fragilis).

Propriétés pharmacocinétiques
Chacun des deux composants de la formulation montre sensiblement les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques, notamment : temps du pic sérique, volume de distribution, biodisponibilité, clairance rénale, et demi-vie d’élimination.

La biodisponibilité
La biodisponibilité de l’amoxicilline est de 85 % et celle de l’acide clavulanique de 75 %.
La diffusion simultanée est de même ordre de grandeur pour chacun des deux composants dans la plupart des tissus et milieux biologiques. Ainsi, le rapport entre taux tissulaires et taux sériques est en moyenne de :
- dans l’oreille moyenne : 45 % pour l’amoxicilline, 30 % pour l’acide clavulanique.
- dans le tissu cutané : 33 % pour l’amoxicilline, 26 % pour l’acide clavulanique.
- dans la bile : 86 % pour l’amoxicilline, 50 % pour l’acide clavulanique.
- dans le liquide pleural : 71 % pour l’amoxicilline, 91 % pour l’acide clavulanique.
Dans le liquide péritonéal et les expectorations, l’amoxicilline et l’acide clavulanique sont également retrouvés.

L’excrétion
L’élimination de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique se fait principalement par voie rénale. En effet, chaque composant est retrouvé dans les urines sous forme active, à très fortes concentrations. En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min.), la demi-vie de l’acide clavulanique augmente moins que celle de l’amoxicilline qui conditionne l’adaptation éventuelle de la posologie.

LES GENERIQUES
Les génériques qui existent actuellement ont dans leur composition un rapport amoxicilline/acide clavulanique de 4/1 alors que la tolérance se révélerait meilleure pour le rapport 8/1 et encore mieux pour 16/1.S’assurer que le générique possède toutes les formes notamment les formes pédiatriques. Certaines de ces formes 500/62,5 ont élargi leurs indications aux infections respiratoires basses et aux otites. S’assurer si les génériques possèdent toutes les formes galéniques et si les suspensions buvables à usage pédiatrique possèdent un goût non contraignant pour les enfants et s’ils contiennent des seringues-pipettes avec dose graduation.
La bioéquivalence pour les génériques est ici indispensable car il s’agit d’un antibiotique largement utilisé. Par ailleurs la spécialité est une association de deux produits et de ce fait elle nécessite des données de bioéquivalence sur les deux composants.
Une biodisponibilité moindre entraînerait deux conséquences. La première est l’inefficacité, la seconde est la possibilité de générer de résistances des souches habituellement sensibles. Cet antibiotique étant largement utilisé, la résistance risque de se propager à une plus grande échelle.
Les génériques bioéquivalents aux dosages et aux formes adéquats avec des prix au moins 30 % moins cher que le princeps augmenteraient significativement l’accès à ce médicament.
En Somme la bioéquivalence est indispensable pour les génériques de ce produit car elle va à la fois garantir l’efficacité au niveau de chaque patient et surtout elle va éviter l’apparition de résistance.

 

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(c) Repère médical n° 2

 

 

 

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