Elargissement de l?arsenal thérapeutique du diabète de type 2

Le diabète de type 2 est caractérisé par une défaillance de la cellule, d?origine génétique et/ou acquise, qui ne peut plus faire face à la demande, en particulier en présence d?une insulino-résistance. Une fois le diabète installé, la fonction de la cellule ? s?effondre inexorablement, conduisant à l?aggravation progressive de la maladie et à la nécessité de recourir à un traitement médicamenteux de plus en plus compliqué, y compris le passage à une insulinothérapie. Actuellement, deux classes pharmacologiques stimulent l?insulinosécrétion, les sulfamides hypoglycémiants (glibenclamide, gliclazide, glimépiride, glipizide?) et les glinides (répaglinide, natéglinide). Ces deux familles agissent en fermant le canal potassique de la cellule ?, ce qui conduit in fine à une augmentation de la synthèse et de la libération de l?insuline. Hélas, ce processus se fait de façon indépendante du niveau de la concentration de glucose plasmatique, ce qui conduit à une sécrétion inappropriée d?insuline en cas de valeur glycémique basse et peut précipiter une hypoglycémie, parfois sévère. Par ailleurs, ces médicaments ont tendance à favoriser une prise de poids (réduction de la glucosurie, effet anabolique de l?insuline, prévention ou compensation des hypoglycémies), ce qui n?est guère souhaitable chez des patients déjà en surpoids et insulino-résistants. Enfin, ils ne modifient pas l?histoire naturelle de la maladie et, en particulier, ne protègent pas la cellule ? contre la perte fonctionnelle progressive au cours du temps ; au contraire, certaines observations suggèrent qu?ils pourraient même quelque peu l?accélérer. En raison de ces inconvénients, les sulfamides n?occupent plus la première place parmi les antidiabétiques oraux.

La carence insulinosécrétoire du patient diabétique de type 2 résulte donc d?un déficit fonctionnel plutôt que d?une réelle perte de la masse des cellules ?. Dès lors, il est important d?essayer de trouver des stratégies permettant de réactiver la fonction de la cellule ?. Un mécanisme susceptible de contribuer au déficit de l?insulinosécrétion en réponse au glucose ingéré est un déficit partiel de la réponse en GLP-1 (glucagon-like peptide-1, nom choisi en raison de l?homologie structurelle partielle avec le glucagon, hormone dont le GLP-1 diffère cependant pour ce qui concerne ses effets métaboliques) par les cellules L de l?intestin après le repas. Ce déficit, mis en évidence chez les patients diabétiques de type 2, contribue à la diminution de l?effet dit « incrétine » ; cet effet correspond à l?incrément de sécrétion insulinique observée pour un même niveau d?hyperglycémie lorsque cette dernière est provoquée par une charge orale en glucose par comparaison à une perfusion intraveineuse de glucose, ce qui témoigne d?un relais par un signal intestinal. Il est actuellement admis que cet incrément est tributaire de la sécrétion intestinale des hormones dites incrétines (GLP-1 et GIP), qui potentialisent la réponse insulinosécrétoire de la cellule ? face à une hyperglycémie.

De nouvelles approches thérapeutiques utilisent comme cible le GLP-1. Cette hormone intestinale non seulement potentialise la sécrétion insulinique en réponse au repas (effet incrétine), mais exerce aussi diverses autres actions intéressantes pour le contrôle de la glycémie et du poids corporel. Le but de cet article est de décrire les effets bénéfiques potentiels du GLP-1 dans le traitement du diabète de type 2 et de confronter les avantages thérapeutiques qu?offrent les nouvelles voies fondées sur ce concept : les incrétinomimétiques (agonistes du GLP ?1), visant à reproduire l?action du GLP-1, et les incrétinopotentiateurs, empêchant la dégradation du GLP-1
endogène (inhibiteurs de l?enzyme dipeptidylpeptidase-4 ou DPP-4).

Le Glucagon-Like Petide-1 (GLP-1) (tableau 1)
Le GLP-1 est un peptide de 30 acides aminés sécrété par les cellules L du tube digestif en réponse à l?absorption de nutriments ; il favorise l?absorption des nutriments via la régulation de la sécrétion hormonale des îlots pancréatiques. Le GLP-1 exerce des actions biologiques par le biais de l?activation du récepteur au GLP-1 (GLP-1R), un récepteur couplé à une protéine G (GPCR). Le GLP-1R émet un signal via l?AMP cyclique comme second messager (cAMP), impliquant l?activation de la protéine kinase A (PKA) et de la famille Epac des facteurs d?échange de nucléotide guanylique régulés par le cAMP (cAMPGEFs). D?autres protéines kinases, dont l?Akt (protéine kinase B) et les MAPK (mitogen-activated protein kinases), sont également importantes dans la médiation de l?action du GLP-1, qui stimule la croissance des cellules ? et inhibe leur mort cellulaire. On trouve du GLP-1R dans plusieurs tissus cibles, dont les cellules ?, le cerveau, le c?ur et le tractus gastro-intestinal. De nombreuses études ont démontré que le GLP-1 : augmente la sécrétion d?insuline glucose-dépendante, supprime la sécrétion de glucagon, augmente l?élimination du glucose, ralentit la vidange gastrique et provoque la sensation de satiété. En outre, le GLP-1 diminue la résistance périphérique à l?insuline et, en retour, rend leur compétence aux cellules ? pancréatiques. Allant de pair avec ces activités biologiques, il a été montré que l?administration de GLP-1 diminue l?hyperglycémie chez les sujets normaux et chez les patients atteints de diabète de type 2. Fait important, le GLP-1 augmente la masse de cellules ? via la stimulation de leur croissance et l?inhibition de leur apoptose chez les rongeurs et, in vitro, dans les îlots de cellules chez l?homme. C?est pourquoi il a été envisagé d?utiliser le GLP-1 comme nouvel agent thérapeutique dans le traitement de l?hyperglycémie chez les patients diabètes de type 2.

Le GLP-1 a une demi-vie d?environ une ou deux minutes. Il est rapidement clivé par l?enzyme DPP-4 et éliminé par l?excrétion rénale. La plupart de ces effets du GLP-1 observés pendant la recherche clinique (Tableau 1) ont été obtenus dans des conditions de perfusion intraveineuse continue du GLP-1. Étant donné la courte demi-vie du GLP-1 et l?impraticabilité de la perfusion continue dans la pratique clinique, d?autres moyens pour atteindre les effets du GLP-1 ont été étudiés. Cette recherche a conduit au développement d?inhibiteurs de la DPP-4 et d?agoniste du récepteur GLP-1, qui travaillent tous les deux sur le rétablissement de l?action GLP-1 chez les diabétiques de type 2.

Incrétinopotentiateurs : inhibiteurs de l?enzyme DPP-4
Les inhibiteurs DPP-4 empêchent l?inactivation du GLP-1 par les enzymes DPP-4 en prolongeant ainsi la disponibilité du GLP-1 dans le corps. Il y a un inhibiteur DPP-4 qui est actuellement disponible au Maroc, la sitagliptine (Januvia). D?autres agents sont commercialisés de part le monde Saxagliptine, vildagliptine? Les gliptines sont d?un emploi simple puisqu?elles se prescrivent en une seule prise orale par jour et qu?elles ne nécessitent pas de titration particulière. Comme la metformine est considérée comme le premier choix médicamenteux dans le traitement du diabète de type 2, il est particulièrement intéressant d?envisager les effets de l?addition de la sitagliptine après échec de la monothérapie par le biguanide. Par comparaison à l?ajout d?un placebo, l?addition de sitagliptine, en une prise de 100 mg par jour, abaisse le taux d?HbA1c de 0,7 % environ, sans augmenter les épisodes hypoglycémiques et sans induire de prise pondérale. Par rapport au glipizide, un sulfamide pris comme référence, la sitagliptine diminue le taux d?HbA1c de façon comparable (étude de non-infériorité), mais induit moins d?hypoglycémies, ne nécessite pas de titration et n?entraîne pas de prise de poids. Ils sont administrés une fois par jour en raison de leur longue demi-vie. L?effet indésirable le plus couramment signalé associé aux inhibiteurs DPP-4 est la rhinopharyngite. Il y a eu de rares cas déclarés de pancréatite chez les patients recevant des inhibiteurs DPP-4.

Incrétinomimétiques : Agonistes du récepteur GLP-1.
Une autre façon de prolonger les effets du GLP-1 est le développement des agonistes du récepteur GLP-1 qui sont résistants aux enzymes d?inactivation de DPP-4. L?éxanatide et le liraglutide (tableau 3).

L?exénatide
L?exénatide est un peptide synthétique analogue de l?exendine-4, peptide naturel isolé initialement du venin d?un lézard de l?Arizona capable de jeûner des mois et s?appelant Gila Monster. L?exendine-4 présente 53 % d?homologie de séquence avec le GLP-1 humain, mais présente le bénéfice d?être résistant à l?action de l?enzyme DPP-4. Dès lors, ce peptide de 39 acides aminés est doté des activités du GLP-1 citées ci-dessus, tout en offrant l?avantage d?une demi-vie de près de 4 heures, ce qui autorise son administration par voie sous-cutanée en deux injections par jour. L?exénatide (Byetta) est commercialisé aux Etats-Unis depuis mi-2005 (tableau 3). Les avantages de cette molécule consistent en une amélioration des taux d?hémoglobine glyquée (HbA1c), d?environ 1 à 2 %, sans induire d?hypoglycémie (d?où la moindre nécessité d?appliquer une autosurveillance glycémique) et tout en entraînant une diminution du poids corporel. Ces effets favorables de l?exénatide ont notamment été démontrés en combinaison avec la metformine, considérée actuellement comme le premier choix médicamenteux dans le traitement du diabète de type 2. Une étude a montré que l?exénatide est capable d?induire une diminution soutenue du taux d?HbA1c, du même ordre de grandeur que celle observée avec une injection d?insuline glargine, par exemple. Les avantages par rapport à l?insuline consistent en une absence de prise de poids (au contraire, un amaigrissement est systématiquement observé), un moindre risque d?hypoglycémie et la non-nécessité de recourir à une titration posologique basée sur une autosurveillance glycémique régulière. Étant donné que l?exenatide est une protéine exogène, qui ne partage que ~ 50 % de similarités entre les séquences avec le GLP-1 humain natif, il n?est pas surprenant qu?une étude clinique sur plus de 30 semaines réalisée chez des patients diabètes de type 2, ait mis en évidence l?apparition d?anticorps anti-exenatide dans 43 % des cas. Dans la plupart des cas, on retrouve de faibles titres (1/125) de ces anticorps anti-exenatide consécutifs au traitement et leur signification biologique demeure inconnue. Les agonistes du récepteur GLP-1 sont généralement bien tolérés ; des symptômes gastro-intestinaux éphémères sont les effets indésirables les plus couramment signalés. Comme avec les inhibiteurs DPP-4, il y a eu de rares cas déclarés de pancréatite chez les patients recevant les agonistes du récepteur GLP-1. Cependant, les rapports sont peu nombreux pour établir s?il y a une relation de cause à effet entre le développement de la pancréatite et le traitement avec les inhibiteurs DPP-4 ou les agonistes du récepteur GLP-1. De plus, les diabétiques de type 2 ont 2,8 fois plus de risque de développer une pancréatite aiguë par rapport à la population générale.

Le liraglutide15
Le liraglutide est un analogue du GLP-1 humain, présentant une homologie de 97 % avec ce dernier. Il a été obtenu par la substitution d?un acide aminé (lysine en position 34 remplacée par arginine) et une acylation par l?adjonction d?un acide gras en C16 (acide palmitique sur la lysine en position 26). Ces modifications lui confèrent une résistance accrue à l?action de l?enzyme dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4), ainsi qu?une capacité de liaison à l?albumine, d?où une demi-vie prolongée de 11 à 13 heures, compatible avec une seule injection sous-cutanée quotidienne. Le liraglutide diffère de l?exénatide, d?une part, par sa structure (97 % d?homologie avec le GLP-1 humain versus 53 % pour l?exénatide) et par la production d?anticorps plus élevée (de l?ordre de 50 % versus 10 % pour le liraglutide, sans qu?un effet neutralisant soit réellement décrit), et, d?autre part, par sa cinétique : la demi-vie de l?exénatide est plus courte (3-4 heures), imposant une injection sous-cutanée 2 fois par jour. Le liraglutide (comme l?exénatide) diffère des inhibiteurs de la DPP-4 par la concentration de GLP-1 qu?il induit. En effet, elle est pharmacologique, par rapport à celle physiologique des inhibiteurs de la DPP-4. Ses effets sont également plus marqués sur le contrôle glycémique (HbA1c, glycémie à jeun, postprandiale), sur le poids et le ralentissement de la vidange gastrique.

Effets cliniques du liraglutide
Il a été décrit avec le liraglutide :
? Une augmentation de la synthèse et de la sécrétion insuliniques par les cellules bêta des îlots de Langerhans et une diminution de la sécrétion de glucagon. Cette sécrétion est glucose-dépendante.
? Un effet de ralentissement de la vidange gastrique entraînant un effet satiétogène et un étalement des glycémies, en particulier postprandiales.
? Un impact cérébral, surtout hypothalamique, sur la satiété avec diminution des ingesta, les deux derniers points permettant une réduction pondérale.
? Un impact cardiovasculaire avec diminution de la pression artérielle systolique, amélioration de la fonction endothéliale, augmentation de la fraction d?éjection chez le coronarien diabétique, amélioration du bilan lipidique (diminution des taux de LDL-C et de triglycérides, des acides gras libres) et des marqueurs (CRP, PAI, NT-proBNP diminués). (voir schéma 1).

La tolérance est globalement bonne, hormis les troubles digestifs (nausées en particulier) liés en partie à un ralentissement de la vidange gastrique. Ces troubles régressent assez rapidement avec la poursuite du traitement. Quant aux hypoglycémies, leur fréquence est faible (action glucose dépendante avec diminution de la sécrétion insulinique et ré-augmentation de la sécrétion de glucagon en cas d?hypoglycémie), sauf en cas d?association aux sulfamides hypoglycémiants (l?action du sulfamide étant à l?échelle cellulaire potentialisée par l?analogue du GLP-1).

Efficacité du liraglutide
L?efficacité du liraglutide et sa supériorité ont été prouvées par l?analyse des résultats des études LEAD (Liraglutide Effect & Actions in Diabetes). Ces 6 études explorent tous les stades évolutifs d?un patient diabétique que nous sommes amenés à traiter en pratique quotidienne. Elles ont regroupé près de 5 000 patients selon la même méthodologie, avec analyse de l?efficacité du liraglutide aux posologies de 1,2 mg (pour les 4 premières études) et 1,8 mg (pour la totalité des études LEAD en sous-cutané une fois par jour) versus différents comparateurs actifs et placebo. Le liraglutide est utilisé dans toutes les études, soit en monothérapie (LEAD 3), soit en association à un ADO (LEAD 1, LEAD 2) ou à 2 ADO (LEAD 4, LEAD 5, LEAD 6). Dans chacune des études, ont été évalués : le contrôle glycémique, l?insulinosécrétion, l?évolution du poids et de la pression artérielle ainsi que des biomarqueurs cardiovasculaires, paramètres sur lesquels n?ont pas été évalués les inhibiteurs de la DPP-IV.

Liraglutide versus exénatide
Le comparatif liraglutide 1,8 mg 1 fois par jour versus exénatide 10 Ìg en sous-cutané 2 fois par jour a été réalisé dans l?étude LEAD 6. Il met en évidence des différences significatives sur la baisse de l?hémoglobine glyquée, le pourcentage de patients ayant une HbA1c < 7 %, et la fréquence des hypoglycémies avec le liraglutide ainsi qu?une amélioration des témoins de l?insulinosécrétion (augmentation Homa B et diminution du rapport pro-insuline/insuline). En revanche, la perte pondérale et la tolérance digestive peuvent être considérées comme identiques (bien que les nausées diminuent beaucoup plus rapidement sous liraglutide que sous exénatide). Sur une extension du comparatif (LEAD 6) liraglutide versus exénatide, on note que le passage des patients antérieurement sous exénatide au liraglutide se traduit par une baisse significative à la fois de l?hémoglobine glyquée et du poids.

Agonistes du GLP ? 1 versus inhibiteurs de DPP IV 17
Les antagonistes de la DPP-4 sont sans doute un peu moins puissants en termes de diminution du taux d?HbA1c que les incrétinomimétiques (0,7 % versus 1,5 %). La différence de puissance d?effet se marque également sur le poids, puisque les inhibiteurs de la DPP-4 n?entraînent généralement pas de perte pondérale significative, contrairement à ce qui est observé avec l?exénatide ou avec le liraglutide. Ces derniers incrétinomimétiques permettent donc d?obtenir un effet de type GLP-1 plus marqué car taux de GLP obtenu est plus élevé (effet pharmacologique), par ailleurs dose-dépendant, que les gliptines : 60 à 90 pmol/l versus 10 à 20 pmol/l, mais au prix d?une incidence plus élevée de nausées et de la nécessité de recourir à une injection sous-cutanée. Par contre, les inhibiteurs de la DPP-4 ont l?avantage d?une utilisation très simple, avec une prise orale unique par jour, sans besoin de titration, tout en offrant généralement une excellente tolérance subjective et objective. Les agents liraglutide et exenatide ont également montré des effets positifs sur la tension artérielle (TA) ; ce paramètre n?est pas indiqué comme un effet dans les essais publiés des inhibiteurs DPP-4 de la phase III chez les personnes diabétiques.
Les données préliminaires ont démontré que les agonistes du récepteur GLP-1 ont un effet positif sur la fonction des cellules bêta. Cependant, des études plus approfondies sont nécessaires pour évaluer leur action sur l?évolution de la maladie.
Richard E Pratley(19) et Col ont étudié chez des patients diabètiques type 2 non contrôlés par la metformine 1 500 mg/j pendant une période au moins 3 mois. Leur étude a porté sur la comparaison de l?efficacité et de la tolérance de la liraglutide en sous cutanée à raison de 1,2 mg/j (n = 225) ou 1,8 mg/j (n = 221) et la sitagliptin 100 mg oral/j (n = 219) sur une période de 26 semaines. Ces patients étaient répartis par randomisation en 3 groupes. La baisse de l?hémoglobine glyquée étaient significativement plus importante avec les deux dosages de liraglutide (-1,5 % pour la dose de 1,8 mg/j et -1,24 % pour la dose de 1,2 mg/j) par rapport à la baisse obtenue avec la sitagliptin (-0,6 % pour la dose de 10 mg/j). les nausées étaient plus fréquentes avec la liraglutide (27 % pour 1,8mgLj et 21 % pour 1,2 % qu?avec la sitagliptin 5 %).Les épisodes hypoglycémiques étaient rapportés dans les mêmes proportions dans les 3 groupes (5 %).

Les agents antihyperglycémiants oraux actuels sont utiles pour la gestion du diabète de type 2. Malheureusement, aucun agent n?est en mesure de traiter toutes les anomalies physiopathologiques du diabète. Par conséquent, ces nouveaux agents efficaces avec des mécanismes d?action nouveaux sont une bonne addition à notre arsenal thérapeutique. Les thérapies basées sur les incrétines stimulent la sécrétion d?insuline seulement lorsque le glucose est élevé, ce qui diminue considérablement le risque d?hypoglycémie. Les agents de cette catégorie ont soit une influence neutre sur le poids (inhibiteurs DPP-4), soit sont associés à la perte significative de poids (agonistes du récepteur GLP-1). Compte tenu de la dysfonction progressive des cellules bêta chez les diabétiques de type 2, les interventions qui peuvent améliorer ou préserver la fonction des cellules bêta sont particulièrement impressionnantes. Les thérapies basées sur les incrétines sont prometteuses dans ce domaine; cependant, des données à long terme sont toujours nécessaires pour évaluer la pertinence clinique des observations in vitro.

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