Les antimigraineux

La migraine est une maladie très fréquente. Les propositions thérapeutiques, médicamenteuses ou non médicamenteuses, sont très nombreuses tant pour le traitement des crises que pour le traitement préventif, dit traitement de fond.
La prise en charge de la migraine a évolué depuis une vingtaine d?années. Une meilleure compréhension de la physiopathologie a permis de proposer des traitements plus adaptés, particulièrement dans les situations de crise. Malgré tout, la migraine demeure un problème de santé sociale majeur : ses récidives entravent souvent l?activité du sujet et perturbent ses relations sociales et familiales.

La migraine se définit par des crises répétées de céphalées pulsatiles, d?intensité modérée à sévère, s?accompagnant le plus souvent de nausées et/ou de vomissements. Les crises sont plus intenses lors d?efforts physiques. Dans 20 % des cas, les crises migraineuses débutent par une phase d?aura. La présence d?une aura, d?une céphalée unilatérale ou d?intolérance à la lumière, au bruit ou à une odeur rend le diagnostic de migraine encore plus vraisemblable. La durée médiane des crises de migraine est d?un peu moins d?un jour. Vingt pour cent des patients ont des crises qui durent 2 à 3 jours.
La prévalence de la migraine chez les hommes varie entre 2 à 10 %, chez les femmes entre 5 à 25 % ; elle diminue après l?âge de 45-50 ans. Cinq pour cent de la population totale a au moins 18 « jours de migraine » par an, et 1 % a au moins une crise par semaine. Les premières crises de migraine peuvent survenir à un jeune âge. Ainsi, le pic d?incidence de la migraine sans aura se situe à l?âge de 10-11 ans chez les garçons et à l?âge de 14-17 ans chez les filles. Le pic d?incidence de la migraine avec aura se situe à un âge encore plus jeune.
D?énormes efforts ont été consentis ces 20 dernières années pour découvrir les mécanismes neuronaux spécifiques du déclenchement de la migraine. Une dysfonction neuronale au niveau du cortex et du tronc cérébral semble jouer un rôle capital dans la physiopathologie de la migraine.
Sur la base d?une prédisposition génétique, il est probable que la réaction à des facteurs déclenchants extérieurs soit une crise de migraine. Pendant une migraine, il y a une modification de l?activité neuronale corticale et de la perfusion sanguine, une modulation de neurotransmetteurs (sérotonine et CGRP [calcitoninegene related peptide]) et une inflammation aseptique des artères durales. Au stade initial, une inhibition de l?activité neuronale corticale s?accompagne de certains déficits. Les mesures de la perfusion sanguine régionale du cerveau pendant l?aura précédant la crise migraineuse ont montré une diminution de la perfusion débutant au pôle occipital et s?étendant lentement vers les zones pariétales et temporales. Ce type d?extension, qui ne se limite pas qu?aux territoires corticaux des artères cérébrales, correspond le plus à une « spreading depression ». Dans celle-ci, après une brève phase d?excitation, il s?établit une inhibition de l?activité corticale s?étendant sur le cortex à une vitesse de 2?3 mm/min. Des travaux très récents ont démontré ce phénomène d?inhibition neuronale initiale chez des patients n?ayant pas d?aura. Les céphalées s?expliquent par un mécanisme trigémino-vasculaire. Par désinhibition de systèmes modulateurs de la douleur au niveau du noyau du raphé et du locus c?ruleus du mésencéphale, un générateur de la migraine au niveau du tronc cérébral déclencher un courant efférent d?impulsions dans les fibres des nerfs facial et trijumeau innervant les parois des artères durales. Il en résulte une vasodilatation avec extravasation de substances vasoactives, responsables d?une inflammation périvasculaire aseptique au niveau de la dure-mère. La libération du polypeptide intestinal vasoactif qu?est la substance P et de CGRP provoque une stimulation des fibres C afférentes, conductrices de la douleur.
Le mécanisme par lequel l?oligohémie initiale se transforme en douleur n?est pas clair. L?onde de dysfonction corticale pourrait toucher des terminaisons trigéminales et déclencher une cascade de phénomènes à l?origine de l?inflammation, source persistante de stimulations trigéminales et de céphalées.

Classification des antimigraineux
Le traitement de la migraine comprend 2 types de thérapeutique qui peuvent éventuellement s?associer. On distingue les médicaments de la crise migraineuse et les médicaments du traitement de fond.
L?espacement des crises va moduler la stratégie du traitement :
+ Si les crises sont espacées (<2/mois), on proposera un traitement symptomatique au "coup par coup".
+ Si les crises sont rapprochées et invalidantes, on proposera un traitement de fond associé à un traitement des crises.

Mode d?action des antimigraineux
1. Les médicaments de la crise
Les antalgiques / AINS sont des traitements non spécifiques de la crise de migraine. Surtout efficaces sur la céphalée, ils pourraient réduire la réaction inflammatoire locale de la méninge secondaire à la vasodilatation des artères méningées.
Les dérivés ergotés ont une pharmacologie complexe et se comportent comme des agonistes partiels des récepteurs adrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. Dans la crise de migraine, leur efficacité semble surtout liée à leur activité agoniste pour les récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine. La stimulation des récepteurs a-adrénergiques n?est pas indispensable à leur action sur la crise mais explique la plupart des effets indésirables et les contre-indications de ces médicaments. Les dérivés ergotés stimulent l?area postrema et le centre du vomissement rendant compte de l?aggravation des troubles digestifs associés à la migraine chez certains patients.
Les agonistes des récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine (« triptans ») ont une action relativement sélective sur les territoires vasculaires méningés et déterminent une vasoconstriction de ces territoires vasculaires. Ils inhibent également la libération de facteurs vasodilatateurs (essentiellement le CGRP) censés participer aux mécanismes générant la céphalée. Les récepteurs 5HT1B/D existent toutefois également au niveau coronaire rendant compte du risque d?ischémie myocardique chez des patients à risque. Plusieurs des agonistes des récepteurs 5HT1B/D de la sérotonine sont des substrats de la monoamine oxydase de type A (MAO-A) et ne doivent pas être utilisés en association avec les IMAO ; certains sont métabolisés par certaines isoformes du cytochrome P450 (en particulier le CYP3A4). En raison d?un risque d?interaction pharmacodynamique avec les dérivés ergotés, les triptans ne seront pas utilisés chez les patients recevant de la DHE ou du methysergide. Dans le même esprit, il existe des règles fixant les modalités de leur utilisation par rapport aux dérivés ergotés pour le traitement de la crise de migraine.

2. Les médicaments du traitement de fond
Leur mécanisme d?action antimigraineux reste mystérieux. Cependant, il est probable que par des mécanismes divers les médicaments du traitement de fond interagissent avec les processus régulant le tonus vasculaire en prévenant la vasoconstriction qui semble exister à la phase initiale de la migraine. Un point commun pourrait être la capacité des molécules efficaces à antagoniser les effets de la sérotonine sur les récepteurs 5HT2.

Les sympatholytiques :
- b-bloquants Ce sont en général ceux dépourvus d?activité sympathomimétiques intrinsèque qui sont efficaces. La sélectivité pour les récepteurs b1 ou b2 adrénergiques ne semble avoir aucune importance. Quel que soit leur mécanisme d?action, ce sont les médicaments de référence du traitement de fond.
- L?indoramine a de multiples propriétés pharmacologiques dont aucune ne rend compte de façon satisfaisante de l?action antimigraineuse. Elle est utilisée dans d?autres pays que la France pour ses propriétés antagonistes des récepteurs a-adrénergiques.
Les antagonistes des récepteurs 5HT2 de la sérotonine (pizotifène et oxétorone) : Ils peuvent être considérés comme des vasodilatateurs. Cependant, il s?agit de molécules dérivant des antidépresseurs tricycliques ayant une affinité pour plusieurs récepteurs autres que les récepteurs 5HT2 ce qui explique leurs effets indésirables. Ils sont antagonistes des récepteurs muscariniques et déterminent donc des effets atropiniques. Tous ces médicaments sont des antagonistes des récepteurs histaminiques H1 et ont des effets sédatifs et orexigènes.
Les antagonistes calciques : Seule la flunarizine est dotée de propriétés antimigraineuses. Entre autres mécanismes d?action la flunarizine est aussi un antagoniste des récepteurs dopaminergiques (neuroleptique caché) et peut induire des syndromes parkinsoniens et des dyskinésies tardives. D?autres médicaments comme le vérapamil n?ont pas d?efficacité dans le traitement de fond de la migraine mais sont efficaces dans le traitement de fond de l?algie vasculaire de la face.
Les dérivés ergotés du traitement de fond : Ils ont, comme les ergotés de la crise, une pharmacologie complexe. Ils se comportent comme des agonistes partiels de nombreux récepteurs (adrénergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques). Si leurs effets dans la migraine s?explique probablement par leur action sur les récepteurs de la sérotonine, les effets sur les récepteurs adrénergiques expliquent les effets indésirables. Le méthysergide, du fait de risques particuliers (fibroses surtout rétropréritonéales) est réservé aux migraines résistantes aux autres traitements. L?efficacité de la dihydroergotamine (DHE) dans le traitement de fond reste controversée. Les dérivés ergotés ne doivent pas être associés aux agonistes des récepteurs 5HT1B/D utilisés dans le traitement de la crise.
Les antiépileptiques : Seuls trois médicaments ont fait la preuve de leur efficacité au cours d?essais cliniques adaptés : valproate de sodium, gabapentine et topiramate. Aucun n?a d?AMM en France pour cette indication.

Les indications des antimigraineux
1. Les traitements médicamenteux disponibles de la crise migraineuse
En matière de traitements de la crise migraineuse, on distingue :
? les traitements non spécifiques (antalgiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]) ;
? les traitements spécifiques (triptans et dérivés ergotés)
a. Traitements non spécifiques
L?efficacité de l?aspirine et des AINS a été démontrée par de nombreux essais contrôlés contre placebo. Il est recommandé en cas d?inefficacité d?un AINS d?en essayer un autre, bien qu?il n?y ait pas d?étude spécifique permettant d?affirmer le bien-fondé de cette attitude basée sur l?expérience clinique. Les effets indésirables sont essentiellement les risques digestifs et hémorragiques.
Il existe peu de preuves de l?efficacité du paracétamol dans le traitement de la crise migraineuse, ce qui contraste avec sa très large utilisation, essentiellement en automédication. Son usage répété comporte un risque d?hépatotoxicité
Les antalgiques opiacés (codéine, dextropropoxyphène, tramadol) n?ont pas fait la preuve de leur efficacité dans le traitement de crise. Leurs effets indésirables sont fréquents, à type de somnolence, sensations vertigineuses, nausées et vomissements qui peuvent être particulièrement marqués chez les migraineux. De plus, ils ont été particulièrement incriminés dans la survenue de céphalées chroniques avec abus médicamenteux. Ils ne doivent donc être utilisés qu?en dernier recours, avec une restriction de fréquence des prises ne dépassant pas huit jours par mois.
b. Traitements spécifiques
Les dérivés ergotés (tartrate d?ergotamine, dihydroergotamine) ont vu leur utilisation diminuer considérablement depuis la mise sur le marché des triptans. La dihydroergotamine n?est efficace en traitement de crise que par voie parentérale, injectable ou en spray nasal. Ces molécules possèdent des affinités pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5HT1D/1B, noradrénergiques et dopaminergiques. Ils ont un effet vasoconstricteur au niveau du lit carotidien et des artères coronaires et périphériques. Les effets secondaires des dérivés ergotés sont fréquents et généralement mineurs : nausées, vomissements, palpitations, douleurs abdominales, fourmillements des extrémités, crampes, sensation de nez bouché avec la dihydroergotamine intranasale. En cas d?usage chronique quotidien, en particulier du tartrate d?ergotamine, on peut observer des symptômes liés à un vasospasme comme une claudication intermittente, et rarement un ergotisme vrai. Le risque est accru par la prise de certains macrolides (troléandomycine, érythromycine, josamycine). Les dérivés ergotés partagent les mêmes contre-indications que les triptans pour ce qui est des pathologies cardiovasculaires. Ils doivent être pris au moment de la céphalée migraineuse et non au moment de l?aura.
Les triptans ont révolutionné le traitement de la crise migraineuse. Le premier commercialisé a été le sumatriptan en 1991, et actuellement on compte six triptans. Ils ont changé la vie de nombreux migraineux qui n?étaient pas soulagés par les antalgiques, les anti-inflammatoires, et les ergotés, ou qui les toléraient mal. Ce sont des agonistes sérotoninergiques des récepteurs 5HT1D/1B, qui inhibent l?inflammation neurogène méningée qui est considérée comme le mécanisme de la céphalée migraineuse. L?efficacité des triptans dans le traitement de la céphalée migraineuse a été démontrée contre placebo dans de très nombreux essais thérapeutiques. Les pourcentages d?efficacité des triptans par voie orale se situent autour de 60 % pour le soulagement à deux heures (passage d?une céphalée modérée à sévère à une céphalée minime ou absente) avec un gain thérapeutique de 30 % par rapport au placebo. La disparition de la céphalée à deux heures est observée dans 30 % des crises, et la réponse maintenue à 24 heures (disparition de la céphalée à deux heures sans récurrence et sans traitement de secours) dans 20 % des crises. La forme injectable du sumatriptan possède une efficacité plus importante et un délai d?action plus court : 69 % des patients sont soulagés une heure après une injection sous-cutanée de 6 mg ; en revanche, la tolérance est moins bonne qu?avec la voie orale. Si tous les triptans ont un mode d?action similaire, ils ont des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques différentes, et variables d?un patient à l?autre, ce qui peut expliquer qu?un patient puisse être soulagé par un triptan, et ne pas répondre à un autre. Il est donc recommandé d?essayer chaque triptan sur au moins deux crises, et de prescrire un autre triptan en cas d?échec. Les triptans doivent être utilisés en première intention en cas d?échec des traitements non spécifiques, avant les opioïdes et les ergotés qui doivent rester des traitements de dernière intention.
Les effets secondaires des triptans sont généralement mineurs et transitoires : sensations de chaleur, picotements, somnolence, sensations de pression qui peuvent être ressenties dans toutes les parties du corps, notamment au niveau du cou, de la gorge et du thorax. Ces « symptômes thoraciques » ne sont pas liés à une vasoconstriction coronarienne. L?effet vasoconstricteur des triptans concerne préférentiellement les grosses artères cérébrales, il est beaucoup moins marqué sur les artères périphériques en raison de la différence de distribution des récepteurs 5HT1B dans ces territoires artériels. La principale crainte quant à la sécurité d?emploi des triptans concerne le risque cardiovasculaire, mais plusieurs études ont montré que la consommation des triptans n?est pas associée à un risque accru d?événements ischémiques cérébraux ou myocardiques lorsqu?ils sont prescrits dans le respect de leurs contre-indications. Celles-ci sont principalement les cardiopathies ischémiques, les pathologies vasculaires périphériques et cérébrales, et l?hypertension artérielle mal contrôlée.
Le CGRP est un neuropeptide de 37 acides aminés, présent dans le système nerveux périphérique et central. C?est un vasodilatateur puissant, dont le rôle physiologique dans le système cardiovasculaire reste encore mal connu. L?injection de CGRP est susceptible de déclencher des céphalées de type migraineux chez un sujet migraineux, et chez certains patients des taux élevés de CGRP dans le sang veineux jugulaire ont été observés au cours de crises migraineuses. L?efficacité de deux antagonistes des récepteurs au CGRP, l?olcegepant et le telcagepant, a été démontrée récemment. Le site d?action de ces antagonistes reste à déterminer, et il existe trois cibles potentielles : les vaisseaux intracrâniens, le nerf trijumeau au niveau des terminaisons périphériques ou centrales, et le système nerveux central dans des aires incluant le noyau trigéminal caudalis, la substance grise périaqueducale, le noyau solitaire, l?amygdale et les colliculi. Les antagonistes des récepteurs au CGRP ne paraissent pas avoir d?activité vasoconstrictrice directe, ce qui devrait permettre de les utiliser, contrairement aux triptans, chez les patients ayant un risque cardiovasculaire.
Le premier antagoniste des récepteurs au CGRP dont l?efficacité a été démontrée dans la crise migraineuse est l?olcegepant. L?injection intraveineuse d?une dose de 2,5 mg a permis d?obtenir un soulagement de la céphalée à deux heures dans 66 % des crises, et une disparition de la douleur à deux heures dans 44 %, des crises, significativement supérieurs au placebo. L?effet secondaire le plus fréquemment observé était des paresthésies, et aucun effet secondaire grave n?a été observé. Le telcagepant est le premier antagoniste des récepteurs au CGRP disponible par voie orale. Une première étude de phase II avait pour but de tester des doses allant de 25 à 600 mg dans le traitement de la crise migraineuse. Les doses entre 300 et 600 mg avaient une efficacité supérieure au placebo et étaient comparables entre elles. Toutes les doses ont été bien tolérées. Deux études de phase III ont confirmé l?efficacité du telcagepant et l?effet dose. Le telcagepant était également efficace sur les autres critères d?efficacité : maintien de l?efficacité à 24 heures, disparition des nausées, de la photophobie, de la phonophobie. La dose de 300 mg était un peu plus efficace que celle de 150 mg.
Le telcagepant a été bien toléré, avec comme principaux effets indésirables la fatigue, les sensations vertigineuses, et la sécheresse de bouche ; aucun effet indésirable grave n?a été observé, mais des essais complémentaires sont en cours pour confirmer la sécurité.

2. Les traitements de fond disponibles
a) Bêtabloquants
Les bêtabloquants agissent dans la migraine par leur action vasoconstrictrice et probablement antisérotoninergique. Bien que le propranolol ait donné lieu aux études les plus nombreuses, d?autres molécules (toutes dépourvues d?activité sympathomimétique intrinsèque) ont fait preuve d?efficacité dans cette indication : propranolol, timolol, métoprolol, aténolol, nadolol. Toutefois, seuls le propranolol et le métoprolol bénéficient d?une AMM dans le traitement de fond de la migraine. Ils sont administrés lorsqu?il n?y a pas de contre-indication (asthme, bradycardie), notamment chez les sujets ne répondant pas aux dérivés de l?ergot. Il n?y a pas d?efficacité croisée entre molécules, mais la référence demeure néanmoins le propranolol prescrit dans cette indication, à la posologie de 40 à 160 mg/jour.

b) Antagonistes sérotoninergiques
La dihydroergotamine (DHE) par voie orale constitue un traitement bien toléré sur une période prolongée. Elle est administrée en première intention, notamment chez les sujets jeunes, dont la symptomatologie migraineuse est modérée. Son efficacité reste à confirmer. Les effets indésirables sont avant tout d?ordre digestif (nausées, vomissements).
Le méthysergide (Désernyl®) est un antisérotoninergique constituant une thérapeutique efficace. Toutefois, le risque de survenue de fibroses (notamment rétropéritonéales, généralement réversible) fait ménager des fenêtres thérapeutiques de 1 mois, au terme de périodes de traitements de 5 à 6 mois, ainsi que la réalisation systématique d?une vitesse de sédimentation et d?une créatininémie tous les six mois. Le risque de vasoconstriction demeure toujours présent lors de l?association avec des médicaments vasoconstricteurs : l?association méthysergide/triptans ou dérivés de l?ergot est contreindiquée. Le méthysergide est réservé aux migraineux sévères résistants aux autres traitements.
La spécificité des antagonistes sérotoninergiques indiqués dans le traitement de fond de la migraine (pizotifène ; oxétorone) est faible : ils agissent sur la transmission histaminergique (d?où un risque de prise de poids avec le pizotifène, ainsi qu?un risque de somnolence avec ces deux produits). Ils ont de plus des propriétés anticholinergiques (d?où un risque de troubles visuels et mictionnels, notamment chez les patients âgés).

c) Antagonistes alpha-1
L?indoramine est essentiellement antagoniste alpha-1. Elle a par ailleurs une activité pharmacologique pléiotropique (action anti-H1, antidopaminergique, inhibitrice du recaptage de la sérotonine). Son efficacité est proche de celle de la dihydroergotamine (DHE). Son administration expose à des risques de somnolence, d?hyposialie, de congestion nasale, de troubles éjaculatoires.

d) Inhibiteurs calciques
L?administration d?inhibiteurs calciques trouve une logique dans le traitement de fond de la migraine, puisque l?hypoxie cérébrale accompagnant la survenue de la crise induit une surcharge calcique expliquant un relargage massif des neurotransmetteurs. Dans la pratique, la seule molécule ayant prouvé son efficacité demeure la flunarizine. On ignore cependant encore si l?antagonisme calcique est réellement le déterminant pharmacologique de l?activité de la molécule dans cette indication. La demi-vie d?élimination prolongée de la flunarizine (environ trois semaines) explique son action thérapeutique retardée : il ne faut pas attendre d?amélioration clinique significative avant plusieurs semaines de traitement. La flunarizine expose à un risque potentiel de signes extrapyramidaux, de somnolence et de prise de poids, ce qui en fait un traitement de seconde ligne.

e) Antidépresseurs tricycliques
Les médicaments actifs sur les douleurs neuropathiques peuvent avoir une efficacité significative dans la prophylaxie des crises migraineuses. L?amitryptiline a fait l?objet d?essais concluants mais expose à une iatrogénie non négligeable.

f) Anticomitiaux
La prescription d?anticomitiaux dans la prophylaxie de la migraine est logique au plan pharmacologique. Ces deux maladies neurologiques chroniques partagent de nombreux points :
? des symptômes en communs ;
? une association épidémiologique ;
? des mécanismes neuronaux analogues (phénomène de kindling ou embrasement neuronal).
Ceci pourrait expliquer l?intérêt de la prescription d?anticomitiaux en prophylaxie chez le patient migraineux.
? Topiramate
Le topiramate a une efficacité dans la prophylaxie des crises de migraine voisine de celle du propranolol. Il est prescrit à la posologie de 100 mg/jour administrés en deux prises. L?adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant une semaine. La posologie est augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d?une semaine. Si le patient ne tolère pas l?augmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés. Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusqu?à 200 mg/jour. Cette dose peut être adaptée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée en raison d?une augmentation de l?incidence des effets secondaires.

? Valproate de sodium
Le valproate de sodium a une bonne efficacité dans la prévention des crises migraineuses. La moitié des patients inclus dans des études présentent une réduction de moitié du nombre de crises ou de jours durant lesquels ils sont victimes de migraine. Le traitement bénéficie d?une bonne tolérance et les effets indésirables se résument généralement à des nausées et des sensations vertigineuses transitoires. Cet anticonvulsivant est prescrit hors AMM dans cette indication.

g) Toxine botulique
La toxine botulique est une toxine bactérienne surtout utilisée pour atténuer les rides. Elle peut également induire un relâchement des muscles tendus de la tête et du cou. Elle constitue une perspective intéressante dans le traitement des migraines chroniques ou dans l?état de mal migraineux. Les résultats des études visant à évaluer son efficacité et sa sécurité d?emploi dans le traitement de la migraine chronique confirment un effet au moins partiel dans cette situation clinique difficile à prendre en charge.
L?étude PREEMPT 1 a évalué l?impact de la toxine sur l?épisode céphalalgique, une notion difficile à appréhender et qui n?est pas reconnue comme le paramètre de référence dans l?évaluation de la migraine chronique.
L?étude PREEMPT 2 a utilisé comme indicateur le nombre de jours avec céphalées et s?est avérée significativement en faveur de la TBA.
Les résultats des études PREEMPT 1 et 2 permettent de mieux positionner le traitement par toxine botulique dans la prise en charge des patients migraineux souffrant de céphalée chronique quotidienne et qui présentent, pour la plupart, un abus médicamenteux associé. Ces études ne montrent pas de réduction.

Stratégies d?utilisation
a) Comment évaluer le handicap du migraineux pour une prise en charge optimale ?
Il est recommandé de conseiller aux migraineux de tenir un agenda des crises, précisant la date de survenue, la durée et l?intensité de la douleur, les facteurs déclenchants et les médicaments utilisés à chaque crise migraineuse. Cet outil devrait permettre aux médecins de mieux percevoir la sévérité de la migraine, de tenir compte du retentissement de la maladie sur la vie quotidienne, de guider le choix thérapeutique et les modalités du suivi.
Il est recommandé de chercher à l?interrogatoire un syndrome dépressif ou anxieux, de prendre en compte, sur le plan thérapeutique, non seulement la douleur migraineuse mais aussi les troubles dépressifs ou anxieux associés.

b) Stratégie thérapeutique face à la crise migraineuse
Pour des patients déjà traités par des traitements non spécifiques, Il est recommandé, lors de la première consultation, d?interroger le patient sur son traitement habituel et sur le soulagement que lui apporte ce traitement.
? Êtes-vous soulagé de manière significative 2 heures après la prise ?
? Ce médicament est-il bien toléré ?
? Utilisez-vous une seule prise médicamenteuse ?
? La prise de ce médicament vous permet-elle une reprise normale et rapide de vos activités sociales, familiales, professionnelles ?
Si le patient répond oui aux quatre questions, il est recommandé de ne pas modifier le traitement du malade.
Si le patient répond non à au moins une des quatre questions, il est recommandé de prescrire sur la même ordonnance un AINS et un triptan. On expliquera au patient de commencer d?emblée par l?AINS et de garder le triptan en traitement de secours, s?il n?a pas été soulagé 2 heures après la prise de l?AINS.
Si l?AINS est inefficace ou mal toléré, un triptan est prescrit d?emblée. Il existe des arguments médicoéconomiques en faveur de l?utilisation des triptans d?emblée chez des patients ayant des crises sévères et/ou une maladie migraineuse handicapante, mais il n?y a pas de consensus professionnel, notamment en l?absence d?échelles validées pour la pratique quotidienne.
Pour des patients déjà traités par des traitements spécifiques : Tartrate d?ergotamine. Il est recommandé de ne pas modifier le traitement quand un patient est soulagé par de l?ergotamine, sans contreindication, sans escalade de dose. Triptans. Il existe des différences d?efficacité et de tolérance entre les différents triptans, mais ces différences sont minimes. Un patient non répondeur à un triptan peut répondre à un autre triptan. Un patient non répondeur à un triptan lors de la première crise peut ensuite être répondeur. Avant de conclure à l?inefficacité d?un triptan, il est recommandé de le tester sur au moins trois crises, sauf mauvaise tolérance.
Modalités d?utilisation. Quel que soit le type de traitement, il est recommandé de le prendre le plus précocement possible. Différer la prise de triptan oral par rapport au début de la crise réduit le taux de patients totalement soulagés, augmente le risque de récurrences et d?intolérance, et prolonge le handicap. Pour les triptans et les dérivés ergotés, il est recommandé d?attendre l?apparition de la céphalée pour traiter une crise avec aura. Pour tous les patients, il est recommandé de comptabiliser le nombre total de prises de traitement de crise par mois afin de repérer une utilisation abusive, fréquente chez les migraineux et susceptible d?entraîner des céphalées chroniques par abus médicamenteux.

c) Stratégie thérapeutique du traitement de fond
==> Quand mettre en place un traitement prophylactique ?
Il est recommandé de mettre en place un traitement de fond :
? en fonction de la fréquence, de l?intensité des crises, mais aussi du handicap familial, social et professionnel généré par les crises ;
? dès que le patient consomme, depuis 3 mois, six à huit prises de traitement de crise par mois et cela même en cas d?efficacité, afin d?éviter l?abus médicamenteux par une surutilisation d?antimigraineux de crise (non spécifiques et/ou spécifiques).
L?instauration d?un traitement de fond doit s?associer à une démarche d?éducation du patient à qui il faut expliquer que le traitement de fond ne supprime pas les crises mais réduit leur fréquence et leur intensité. La tenue d?un agenda des crises permet de mieux apprécier l?efficacité du traitement de fond.
==> Quelles molécules utiliser lors du traitement prophylactique ?
Aucune molécule n?a démontré de supériorité d?efficacité par rapport aux autres. Le choix du traitement repose donc sur les effets indésirables, les contre-indications, les interactions et les éventuelles pathologies associées du patient. Compte tenu du rapport bénéfice/risque, il est proposé d?utiliser :
? en première intention, l?un des quatre médicaments suivants : propranolol, métoprolol, oxétorone et amitriptyline ;
? en deuxième intention, l?un des cinq médicaments suivants : pizotifène, flunarizine, valproate de sodium, gabapentine et topiramate.
Le méthysergide est un traitement de fond efficace, mais il expose au risque de fibrose rétropéritonéale et doit être réservé aux migraineux sévères résistants aux autres traitements.
==> Comment débuter le traitement ?
Il est recommandé de débuter en monothérapie, à faible dose progressivement croissante en tenant compte des effets indésirables pour atteindre une posologie optimale.
==> Comment évaluer le traitement prophylactique ?
Le traitement est jugé efficace lorsqu?il réduit la fréquence des crises d?au moins 50 %. Il est important de tenir compte également de la diminution de la consommation des traitements de la crise, de l?intensité et de la durée des crises. L?évaluation se fait au terme de 3 mois.
==> En cas d?échec
Deux possibilités peuvent être envisagées :
? la posologie peut être augmentée, en l?absence d?effets indésirables ;
? un autre traitement de fond peut être proposé.
L?association de deux traitements de fond à plus faible dose peut être envisagée dans le but de réduire les effets indésirables respectifs de chaque molécule, après les avoir testées séparément.
En cas d?échecs répétitifs, il faut évaluer l?observance ou se méfier d?un passage en abus médicamenteux.
==> Quand et comment arrêter le traitement prophylactique ?
En cas de succès, le traitement à dose efficace sera poursuivi pendant 6 mois à 1 an, adapté aussi étroitement que possible à l?évolution spontanée de la migraine, puis diminué très lentement avant d?être arrêté. Le même traitement pourra être repris si la fréquence des crises augmente de nouveau.
==> Autres traitements
La relaxation, le rétrocontrôle (biofeedback) et les thérapies cognitives et comportementales de gestion du stress ont fait preuve d?efficacité, et peuvent être envisagés dans certains cas en fonction du profil psychologique du patient. Les données de la littérature ne permettent pas de conclure quant à l?efficacité de l?acupuncture, de l?homéopathie et des manipulations cervicales dans la prévention de la migraine. L?injection de toxine botulique dans les régions frontales, temporales et occipitales pourrait avoir une action antimigraineuse préventive. Mais les études disponibles pour l?instant, ne sont que des études ouvertes mélangeant des migraines et des céphalées de tension chronique. Des études contrôlées portant spécifiquement sur des migraineux sont en cours.

d) Particularités pédiatriques
i. Traitement de la crise
Les molécules suivantes sont recommandées chez l?enfant et l?adolescent. En première intention :
? l?ibuprofène chez l?enfant de plus de 6 mois ; puis :
? le diclofénac chez l?enfant dont le poids est supérieur à 16 kg ;
? le naproxène chez l?enfant de plus de 6 ans ou dont le poids est supérieur à 25 kg ;
? l?aspirine en monothérapie ou en association au métoclopramide ;
? le paracétamol en monothérapie ou en association au métoclopramide ;
? le tartrate d?ergotamine chez l?enfant de plus de 10 ans.
Dans le traitement de la crise de migraine modérée à sévère, chez l?adolescent de 12 à 17 ans, le sumatriptan spray nasal (10 à 20 mg) est efficace.
Les données de la littérature ne sont pas suffisantes pour conclure à l?efficacité :
? du sumatriptan par voie orale et injectable chez l?enfant et l?adolescent ;
? du sumatriptan spray nasal chez l?enfant de 5 à 12 ans.
Il est recommandé :
? de prendre le traitement de la crise le plus précocement possible ;
? d?utiliser la voie rectale en cas de nausées et de vomissements ;
? d?utiliser la voie pernasale à partir de 12 ans ou chez les enfants dont le poids est supérieur à 35 kg ;
? d?utiliser le sumatriptan spray nasal en cas d?échec du paracétamol, de l?aspirine et des AINS ;
? pour les triptans et les dérivés ergotés, d?attendre l?apparition de la céphalée pour traiter une crise avec aura.
ii. Traitement de fond
==> Traitement non médicamenteux
La relaxation, le rétrocontrôle (biofeedback) et les thérapies cognitives et comportementales de gestion du stress peuvent être recommandés. Ces traitements sont plus efficaces que les bêtabloquants.
==> Traitement médicamenteux
Il est recommandé de faire appel au traitement médicamenteux de fond après échec des traitements non pharmacologiques. En l?absence de preuve scientifiquement établie, les molécules suivantes peuvent être recommandées, en cas d?échec des traitements non médicamenteux ou de crises migraineuses particulièrement fréquentes et sévères :
? la flunarizine chez l?enfant de plus de 10 ans, 5 mg/j ;
? la dihydroergotamine, 5 à 10 mg/j ;
? le pizotifène chez l?enfant de plus de 12 ans, 1 mg/j ;
? le propranolol, 2 à 4 mg/kg/j ;
? le métoprolol, 25 à 50 mg/j ;
? l?oxétorone, 15 à 30 mg/j ;
? l?amitriptyline, 3 à 10 mg/j.
Il est recommandé d?utiliser ces molécules à faibles doses, afin de limiter les effets indésirables, à type de sédation notamment.

e) Céphalée chronique avec abus médicamenteux
Tous les traitements antimigraineux de crise sont susceptibles, lorsqu?ils sont pris trop fréquemment, d?être à l?origine d?une céphalée chronique avec abus médicamenteux. Celle-ci est définie par la présence d?une céphalée au moins 15 jours par mois pendant au moins trois mois, chez un patient qui prend plus de 15 jours par mois des antalgiques banals ou des AINS, ou plus de dix jours par mois des triptans, des ergotés, ou des dérivés opiacés. Cet abus médicamenteux est souvent le fait de médicaments obtenus sans ordonnance, et il doit être recherché systématiquement chez les patients qui ne mentionnent souvent pas spontanément cette automédication. On évalue à 3 à 5 % le pourcentage des migraineux qui présentent durant leur vie une céphalée chronique avec abus médicamenteux. Cet abus peut être responsable d?une inefficacité des traitements de fond et un sevrage est indispensable pour améliorer les patients.
Les principes du traitement sont simples :
? sevrage du ou des médicaments en cause, brutal ou progressif selon les cas ;
? institution ou la révision du traitement de fond de la céphalée primitive ;
? suivi prolongé pour éviter la récidive.
En pratique, la réalisation de ce projet thérapeutique se heurte à des difficultés à toutes les étapes.
Difficulté du sevrage Elle s?explique par la possibilité d?une exacerbation des céphalées (céphalées de rebond) et de l?existence d?un état de dépendance à l?égard de certains des médicaments utilisés : opiacés, benzodiazépines, somnifères.
Difficulté dans la mise au point d?un traitement de fond satisfaisant Il n?est efficace qu?après la réalisation du sevrage et nécessite parfois l?essai successif de plusieurs classes médicamenteuses. Le résultat est incertain à long terme, avec un taux de récidives élevé noté dans toutes les études, soulignant la nécessité d?un suivi régulier. Des céphalées invalidantes ou une polymédication lourde sont une indication à un sevrage en milieu hospitalier sous perfusions d?amitriptyline. À tous les stades, une collaboration étroite entre le médecin spécialiste et le généraliste est indispensable. Les objectifs et la conduite du traitement doivent être expliqués au patient pour obtenir sa collaboration.
Difficultés du traitement Elles soulignent l?importance de la prévention. Un diagnostic exact doit éviter la prescription d?un médicament inapproprié, tel qu?un antimigraineux, à un sujet souffrant de céphalées de tension. Une surveillance rigoureuse doit permettre de déceler et d?interrompre précocement une escalade thérapeutique et de rappeler les règles d?une bonne utilisation des médicaments.
Lorsque ces ajustements ne permettent pas de maîtriser la situation, il convient d?envisager un traitement de fond de la céphalée en cause. Il est recommandé d?instituer un tel traitement prophylactique lorsque le patient recourt à un traitement médicamenteux des crises 6 à 8 fois par mois depuis 3 mois, et cela même en cas d?efficacité. Lorsqu?il s?avère efficace, l?arrêt très progressif du traitement préventif doit être envisagé après quelques mois. Au traitement pharmacologique doit être associée une approche cognitivo-comportementale visant à aider le patient à identifier et à gérer les situations et les comportements ayant un effet aggravant sur les céphalées.

On estime actuellement à 80 % le nombre des migraineux susceptibles d?être améliorés grâce à une utilisation judicieuse des divers traitements de fond et de la crise.
Dans tous les cas, il importe d?informer et de rassurer le malade, d?agir sur les possibles facteurs favorisants ou déclenchant et de veiller à une bonne hygiène physique et psychique, éventuellement avec l?aide de médecines "douces" (acupuncture, homéopathie, relaxation, cures thermales?).
La recherche de nouvelles molécules anti-migraineuses passe par une meilleure compréhension de la physio-pathologie de la migraine, aussi bien au niveau des systèmes de neurones centraux (prise en compte de l?innervation intrinsèque des capillaires sanguins cérébraux) qu?au niveau de certains des facteurs de la vaso-motricité sur lesquels pourraient agir les anti-agrégants plaquettaires, les antagonistes des récepteurs purinergiques vasculaires, ou les antagonistes du CGRP (calcitonin-gene-related-peptide) dont un représentant devrait être commercialisé dans quelques mois.
La prise en charge de la maladie migraineuse représente un enjeu de santé publique important, et on peut espérer que les années à venir seront marquées par d?importantes avancées thérapeutiques.

Bibliographie
1)C. Le jeunne. Céphalées et migraine. Annales d?otolaryngologie et chirurgie cervico-faciale 124 (2007) s 45 ? s 49
2)Christelle Créac?h. Céphalées quotidiennes chroniques par abus de médicaments antalgiques : diagnostic et prise en charge thérapeutique. Médecine thérapeutique. Volume 9, Numéro 4, 169-80, nov.-déc., Effets indésirables ; 2007
3)Claire Le Jeunne. Les triptans : lequel, pour quel patient? Médecine thérapeutique. Volume 9, Numéro 4, 163-8, nov-déc, 2007
4)ANAES : Recommandations. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l?adulte et l?enfant : aspect clinique et économique. Novembre 2002.
5)Irène Barone-Kaganas. Migraine de l?adulte : physiopathologie, clinique, diagnostic et traitement. Forum Med Suisse 2006 ;6:668?673
6)Update fiche de transparence - Antimigraineux - janvier 2005
7)Fiche de transparence - Antimigraineux - Juillet 2008
8)Diane Lévy-Chavagnat. Traitements de fond de la maladie migraineuse. Actualitéspharmaceutiques, n° 502, Janvier 2011

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