Pharmacovigilance des antidiabétiques oraux

Le traitement médicamenteux du diabète de type II a pour objectif la normalisation de l?hémoglobine glyquée (HbA1c < 6,5 %), dans le but de prévenir le développement des complications micro et macrovasculaires. Les antidiabétiques oraux ont pour cible les anomalies métaboliques qui sont à l?origine du diabète. Les deux grandes familles d?antidiabétiques oraux ? les insulinosensibilisateurs et les insulinosécrétagogues ? peuvent être associées entre elles.
Les thiazolidinediones ou glitazones (insulinosensibilisateurs) améliorent la sensibilité à l?insuline des tissus périphériques. La metformine (insulinosensibilisateur) freine la production hépatique de glucose. Les sulfonylurés et les glinides (insulinosécrétagogues) stimulent la sécrétion d?insuline et peuvent entraîner des hypoglycémies.

Les analogues du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) et les inhibiteurs de la DPP-IV (dipeptidyl-peptidase-IV) sont des classes nouvellement commercialisées.
Certes le choix d?une molécule particulière prendra en compte son efficacité qui est jugée par des objectifs intermédiaires (poids, glycémie, HbA1c) et des objectifs principaux pertinents qui sont la réduction démontrée de l?incidence des complications micro et macrovasculaires. Mais le choix peut tenir aussi de la sécurité d?emploi qui se voit nécessaire et varie d?une famille à une autre.
Ainsi la connaissance de la pharmacovigilance des antidiabétiques oraux va guider la bonne prescription et faciliter l?observance de traitement.
Pharmacovigilance des médicaments de l?insulino-résistance

1) Metformine
Les symptômes digestifs sont les plus fréquents, touchant 20 à 50 % des patients, à type de diarrhée, flatulence, « gêne » abdominale et peuvent imposer un arrêt complet du traitement dans 5 à 10 % des cas. Dépendants de la dose, ces symptômes peuvent être prévenus en commençant le traitement à faible dose, puis en augmentant progressivement les posologies par paliers d?une semaine. Les comprimés doivent être pris au milieu ou à la fin du repas pour éviter ces troubles.
La metformine peut être responsable, chez 10 à 30 % des patients, d?une malabsorption de la vitamine B12 sans traduction clinique ou biologique.
L?effet secondaire le plus grave est l?acidose lactique qui concerne 0,03/1 000 patients-année et entraîne le décès dans 30 à 50 % des cas. L?acidose lactique est due à la survenue d?un événement déclenchant (ischémie aiguë, accident coronaire, embolie pulmonaire, état de choc, etc.) chez des patients recevant de la metformine sans respect des règles de prescription. L?analyse par la Food and Drug Administration des 47 cas d?acidose lactique notifiés au cours des 18 premiers mois qui ont suivi l?introduction de la metformine aux États-Unis révèle un taux de mortalité de 42,5 %, chez des patients âgés en moyenne de 70 ans, et dont la créatininémie était égale ou supérieure à 15 mg/L dans la majorité des cas.
Le dosage de l?acide lactique plasmatique pour dépister les patients à risque d?acidose lactique est dépourvu d?intérêt en pratique. Dans l?étude multicentrique coordonnée par R. de Fronzo, les patients traités par metformine ont eu un dosage de lactates plasmatiques. Ces derniers ne s?élèvent pas après 29 semaines de traitement par metformine à dose maximale tolérée. Contrairement à la phenformine, la metformine n?inhibe pas l?oxydation du glucose et n?altère pas le turn-over des lactates. De plus, elle n?est pas transportée par les protéines plasmatiques, elle n?est pas métabolisée, et l?excrétion est rapide par voie urinaire (sa demi-vie plasmatique est de 6 heures). Les différences structurelles et fonctionnelles des 2 molécules expliqueraient le taux moins élevé d?acidose lactique avec la metformine.

2) Glitazones
Trois molécules agissant comme insulinsensibilisateurs en activant des récepteurs nucléaires au niveau des cellules adipeuses et musculaires ; la troglitazone Rezulin®, la rosiglitazone Avandia® et la pioglitazone Actos® ; Chacune d?elles avec une histoire dans le cadre de la pharmacovigilance. Au début la troglitazone retirée du marché en 2000 pour des raisons de toxicité hépatique. Après, la rosiglitazone et la pioglitazone engendrant des fractures chez les femmes et des effets indésirables cardiaques pour lesquels l?EMA conclue que la balance bénéfice/risque est défavorable pour la rosiglitazone dans les indications autorisées et recommande son retrait du marché en 2010 pour un risque élevé d?infarctus du myocarde et de mortalité d?origine cardio-vasculaire. Et finalement en 2011, un risque faible de survenue de cancer de la vessie est observé sous pioglitazone pour lequel l?Afssaps décide en France le retrait des médicaments contenant de la pioglitazone (Actos® et Competact®).
Sans oublier les effets indésirables qui n?ont pas nécessité d?interventions des hautes autorités de santé comme rétention hydrosodée est notée dans 5 à 10 % des cas, avec l?apparition d??dèmes des membres inférieurs. Dans l?étude PROactive, des ?dèmes des membres inférieurs ont été rapportés chez 21,6 % des patients traités par pioglitazone, et chez 12,6 % des patients prenant le placebo. Le mécanisme vient d?en être précisé. Les glitazones activent des récepteurs nucléaires de type PPARg du tube collecteur rénal, ce qui stimule la transcription de la sous unité EnaCg et l?absorption du sodium, contribuant ainsi à la rétention hydrosodée. Le principal effet secondaire des glitazones est l?insuffisance cardiaque, responsable au maximum d??dème pulmonaire. Celui-ci peut survenir chez des patients initialement indemnes d?insuffisance cardiaque, comme dans l?étude PROactive, dans laquelle l?insuffisance cardiaque faisait partie des critères d?exclusion (stades II à IV de la classification de la NYHA : New York Heart Association). Dans cette étude, une augmentation de l?incidence de l?insuffisance cardiaque a été observée chez 10,8 % des patients du groupe pioglitazone et 7,5 % des patients du groupe placebo (risque relatif 1,44), conduisant une hospitalisation chez respectivement 5,7 % des patients traités par pioglitazone et 4,1 % avec le placebo (risque relatif 1,40).
La prise de poids est un effet secondaire des glitazones également préoccupant, avec une moyenne de 2 à 3 kg pour une baisse de 1 % de l?HbA1C. Dans l?étude PROactive, une différence de 4 kg entre les groupes pioglitazone/placebo a été notée pour un suivi moyen de 2,8 ans, et une différence d?HbA1c de 0,5 %. Cette prise de poids est attribuée à la rétention hydrosodée et au développement du tissu adipeux sous-cutané. Des ?dèmes maculaires rétiniens ont été également signalés. De rares cas isolés d?atteinte hépatique (< 1 %) ont été publiés, l?imputabilité de ces accidents n?est pas établie.

Les insulinosécrétagogues
1) Sulfonylurées
L?hypoglycémie est le principal effet secondaire des insulinosécrétagogues.
Il s?agit le plus souvent d?accidents mineurs survenant en fin d?après-midi, favorisés par une activité physique inhabituelle, le jeûne et la polymédication. Ils surviennent préférentiellement chez les sujets âgés, et/ou ayant une insuffisance rénale. Le risque hypoglycémique est plus important avec le glibenclamide qu?avec le glimépiride, et semble moindre avec le gliclazide (risque relatif 1,35). Dans l?UKPDS, l?incidence des hypoglycémies de toutes gravités et des accidents sévères était respectivement de 17,7 et de 0,60/100 patients-année avec le glibenclamide. Le risque d?hypoglycémie avec les glinides apparaît comparable à celui du gliclazide.
Les autres effets indésirables sont extrêmement rares : ictère cholestatique et hépatite cytolytique (glibenclamide) ; prurit, urticaire, érythème réversibles à l?arrêt du traitement ; exceptionnels vascularites et syndrome de Lyell ; thrombopénie, agranulocytose, leucopénie ou anémie ; hyponatrémie de dilution, effet antabuse.

2) Glinides
Comme les sulfonylrées, les glinides agissent sur la cellule béta en fermant les canaux potassiques et ouvrant les canaux calciques mais leur action est plus rapide et plus brève. Ils réduisent les glycémies à jeun et surtout les glycémies post-prandiales et donnent moins d?hypoglycémies.

3) Les incrétines
a- Les agonistes du récepteur au GLP-1(glucagon like peptid-1)
Deux molécules sont disponibles dans cette classe : l?exénatide (BYETTA) et le liraglutide (VICTOZA). Leurs principaux effets secondaires sont les troubles gastro-intestinaux qui sont fréquent. L?hypoglycémie se voit essentiellement en cas d?association avec un sulfamidé hypoglycémiant. Des cas de pancréatite ont été décrits. On a constaté aussi des cas ou il y a eu la formation d?anticorps contre les incrétinomimétiques ce qui a induit par conséquent une diminution de l?effet hypoglycémiant.
En ce qui concerne l?effet sur le poids, contrairement à l?insuline, ils entraînent une diminution du poids.
Et pour liraglutide, de rares cas de troubles thyroïdiens ont été observé.

b-Les inhibiteurs de la DPP-4
Trois molécules sont disponibles dans cette classe : la sitagliptine (JANUVIA, XELEVIA), la vildagliptine (GALVUS) et la saxagliptine (ONGLYZA). Leur effet indésirable le plus fréquent est les céphalées, ils peuvent être aussi responsables des infections ORL et urinaires. Leur risque hypoglycémique est rare, il est possible en cas d?association avec des sulfamides. Leur effet sur le poids est neutre.
Tout de même, cette classe thérapeutique est nouvellement commercialisée ; on ne connaît pas encore leurs effets indésirables à long terme.

4) Inhibiteur de l?alpha glucosidase
Cette classe d?antidiabétique agit en inhibant l?alpha glucosidase intestinale. Elle se caractérise par la bénignité de ses effets indésirables. Il s?agit le plus souvent de troubles digestifs à type de flatulence, observées chez prés d?un tiers des patients, provoquées par les glucides non digérés. Ces effets secondaires peuvent s?améliorer au cours du traitement. On retrouve également des cas d?éruptions cutanées.

L?utilisation des agents antidiabétiques oraux est souvent associée à des effets indésirables qui peuvent parfois être graves et peuvent imposer l?arrêt de ces antidiabétiques oraux. La majorité des effets indésirables observés sous metformine peuvent régresser après la modification de l?horaire de la prise. Les hypoglycémies graves observées le plus souvent sous sulfamides sont évitables si les patients ont eu une éducation thérapeutique satisfaisante.

Références
1) Amélie Tielmans, Marie Laloi-Michelin, Muriel Coupaye et col. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (première partie). Presse Med. 2007 ; 36 : 269?78
2) F. Ajdi, Y. Khabbal, K. Amazian. Profil épidémiologique des effets indésirables des antidiabétiques oraux Revue d?Epidémiologie et de Santé Publique, Volume 57, numéro S1, page 7 (mai 2009)
3) Recommandations de l?affsaps de Bonne Pratique. Traitement médicamenteux du diabète de type 2. Novembre 2006

Dernières Articles en ligne

.:. Haut de la page

	©2013 Repère médical \| ADK Media