Les thymorégulateurs

La psychose maniaco-dépressive encore appelée trouble affectif bipolaire, qui touche 1 % de la population adulte, est caractérisée par une alternance plus ou moins rapide d?épisodes dépressifs et de phases maniaques. Les traitements préconisés visent, d?une part, à diminuer la sévérité des décompensations aiguës par l?administration de neuroleptiques lors des phases maniaques ou d?antidépresseurs lors des épisodes dépressifs, et, d?autre part, à prévenir les récidives par l?administration de thymorégulateurs. Le lithium, l?acide valproique et la carbamazepine sont les trois principaux thymorégulateurs prescrits lors du traitement prophylactique des psychoses maniaco-dépressives. Bien que l?efficacité clinique de ces psychotropes ne soit plus à démontrer, les mécanismes d?action à l?origine de leurs effets bénéfiques restent controverses.

La maladie maniacodépressive bipolaire représente l?indication principale des thymorégulateurs. Cette affection concerne à peu près 1 % de la population générale. Elle se caractérise par une alternance d?épisodes dépressifs et d?excitations maniaques et se subdivise en plusieurs sous-groupes :
? les troubles bipolaires I (BPI) : accès maniaques caractérisés (ou états mixtes) et épisodes dépressifs majeurs (au sens du Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders [DSM IV]) ou subdépressifs ;
? les troubles bipolaires II (BPII) : épisodes hypomaniaques et épisodes dépressifs majeurs ;
? troubles bipolaires III (BPIII) : épisodes dépressifs avec des antécédents familiaux de manie ou épisodes dépressifs et états maniaques pharmacologiquement induits. Cette dernière catégorie de troubles n?est pas répertoriée dans les systèmes usuels de classification (ICD 10, DSM IV). Son individualisation paraît néanmoins intéressante car elle permet de délimiter des sous-groupes de patients qui peuvent relever de mesures thérapeutiques spécifiques.
Aux confins de la maladie bipolaire se situe la cyclothymie, définie par une alternance de phases d?hypomanie et d?humeur subdépressive.
La physiopathologie des troubles bipolaires reste à définir mais il semble que la chronicité d?épisodes dépressifs majeurs impliquerait chez ces patients l?apparition de troubles bipolaires.
Chez les patients atteints de troubles bipolaires, les principales modifications biologiques relevées sont des anomalies du système noradrénergique (en particulier cortical), sérotoninergique (troubles communs à tous les troubles de l?humeur), une dysrégulation des systèmes de transduction cellulaire (anomalies des protéines G et des protéines kinases), la diminution du GABA plasmatique chez les bipolaires euthymiques non traités et des perturbations de l?axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.
La caractérisation d?un substrat biologique, marqueur des dépressions récurrentes et donc peut-être des troubles bipolaires, a été mise en évidence dans l?hippocampe et l?amygdale. Le volume de ces deux structures serait diminué lors d?épisodes dépressifs récurrents. Enfin, en fonction de la théorie selon laquelle la manie pouvait créer un phénomène d? « embrasement » (kindling) favorisant la survenue d?autres épisodes maniaques, un parallèle a été fait avec l?épilepsie, où chaque crise comitiale facilite la suivante.

Mode d?action des thymorégulateurs
Les thymorégulateurs sont des molécules qui stabilisent l?humeur ou la régulent. Le prototype des thymostabilisateurs est le lithium, mais d?autres molécules ont des effets thymostabilisateurs (certains antiépileptiques comme l?acide valproïque et la carbamazépine, ainsi que les neuroleptiques atypiques). Il semble que l?effet général des thymostabilisateurs soit, par certains aspects, comparable à celui des antidépresseurs, puisqu?ils vont promouvoir diverses formes de neuroprotection et de croissance neuronale, avec un effet de « reconstruction » de populations neuronales. Les observations récentes ont montré des effets neuroplastiques neurotrophiques et neuroprotecteurs, pour le lithium, par activation de la libération de facteurs neuroprotecteurs et de facteurs de croissance, impliqués de façon très importante dans la plasticité neuronale, ainsi que dans la protection contre le déséquilibre. Enfin, le lithium semble activer la neurogenèse. Le lithium diminue l?excitabilité neuronale observée dans les troubles de l?humeur et qui serait liée à une hyperexcitabilité neuronale sodium-dépendante. Le traitement des troubles de l?humeur reposerait sur un remplacement d?une partie du sodium intracellulaire par du lithium. Le lithium, donné au long cours, modifie l?activité des systèmes de neurotransmetteurs : il augmente la transmission noradrénergique, et sérotoninergique, et diminue la transmission dopaminergique et glutamatergique, dans le cerveau.

Les indications des thymorégulateurs
1. Les sels de lithium
Indications officielles
Traitement curatif de l?état maniaque
Une efficacité comparable à celle des neuroleptiques et de certains anticonvulsivants. Surtout indiqués dans les états maniaques typiques, les sels de lithium peuvent aussi être prescrits en association à des anticonvulsivants dans les états mixtes. Dans les formes avec agitation ou manifestations délirantes, l?adjonction de neuroleptiques est justifiée. Il est classique de rechercher une lithiémie élevée lorsque le lithium est prescrit comme antimaniaque.

Traitement prophylactique des récurrences maniaques et dépressives
Une meilleure prophylaxie des récidives maniaques par rapport aux récidives dépressives est souvent mentionnée. Beaucoup de psychiatres recommandent l?instauration d?un thymorégulateur dès le premier épisode maniaque. La décision d?un traitement précoce par les sels de lithium dépend en fait d?un certain nombre de facteurs liés à la maladie (antécédents familiaux de troubles bipolaires et de suicides, intensité et durée des épisodes, périodicité) et à la situation socioprofessionnelle du malade. Le risque suicidaire chez les patients bipolaires non traités (10 à 15 %) et les données épidémiologiques concernant l?évolutivité du trouble maniaque (90 % des épisodes maniaques évoluent vers un trouble bipolaire récurrent) sont deux arguments en faveur de l?institution précoce du traitement prophylactique.
La persistance d?oscillations pathologiques de l?humeur après 2 ou 3 ans de lithiothérapie ne doit pas faire conclure à une inefficacité des sels de lithium : la réponse partielle avec diminution de l?intensité et de la durée des épisodes, allongement des intervalles libres, est un effet thérapeutique fréquemment observé. La lithiothérapie doit alors être maintenue, éventuellement associée à d?autres psychotropes.

Troubles dépressifs unipolaires
Il n?existe pas de consensus en ce qui concerne l?indication prophylactique des sels de lithium dans les troubles dépressifs unipolaires. Cette indication n?est pas approuvée par la FDA aux États-Unis et ne figure pas en première ligne dans les textes de recommandations. Les expérimentations contrôlées s?orientent actuellement sur l?intérêt de la prescription des antidépresseurs au long cours.
La question qui se pose aujourd?hui concerne la délimitation des troubles unipolaires susceptibles d?être améliorés par les sels de lithium. L?élargissement du concept de troubles unipolaires ne permet plus de superposer cette catégorie à la psychose maniacodépressive des auteurs classiques. Les antécédents familiaux de troubles de l?humeur, l?absence de facteur déclenchant l?épisode dépressif, la symptomatologie d?allure endogène pourraient constituer des arguments en faveur de l?indication du lithium en référence au concept de psychose maniacodépressive unipolaire.
En pratique, chez un patient présentant un trouble dépressif et des antécédents familiaux de trouble bipolaire, la lithiothérapie doit se discuter, en raison même du risque d?une bipolarisation sous l?effet de l?antidépresseur.

Troubles schizoaffectifs
Le traitement prophylactique des troubles schizoaffectifs singularise le lithium, seul produit à avoir officiellement cette indication. L?effet préventif est d?autant plus marqué que les troubles thymiques sont prépondérants et de type maniaque plutôt que dépressif.

Autres indications
Traitement curatif des états dépressifs
Il n?est pas une indication typique des sels de lithium. Les publications scientifiques ne permettent pas d?établir de consensus concernant cette possible indication.
Une autre constatation est la propriété du lithium à accélérer la réponse aux antidépresseurs et surtout à en augmenter l?efficacité dans des dépressions non résistantes.

Autres indications des sels de lithium
D?autres indications des sels de lithium sont admises en pratique sans être formellement reconnues : les algies vasomotrices de la face, l?agressivité et les comportements impulsifs constituent des indications classiques pour lesquelles il existe une importante littérature. L?hyperthyroïdie, les agranulocytoses secondaires à des chimiothérapies et la sécrétion inappropriée d?hormone antidiurétique sont des indications posées à partir de la constatation de certains effets latéraux du lithium.

Indications à confirmer
Certaines indications restent à confirmer, ayant été formulées le plus souvent à partir d?un cas unique ou d?études sur des populations limitées de patients. Bien qu?ayant un niveau de preuve faible, elles méritent d?être mentionnées : alcoolisme, vomissements cycliques, hypersomnie périodique, syndrome prémenstruel, vertige de Ménière, migraines, chorée de Huntington, torticolis spasmodique et maladie de Gilles de la Tourette, dyskinésies tardives induites par les neuroleptiques, l?effet sur la mortalité des maniacodépressifs, et l?effet antisuicide.

2. La carbamazépine
La carbamazépine trouve ses indications en cas d?intolérance ou de contre-indication à la lithiothérapie ou d?inefficacité de cette dernière. Classiquement, la carbamazépine serait indiquée en cas de troubles bipolaires à cycles rapides et lorsqu?il existe des symptômes psychotiques associés. En revanche, l?efficacité dans les états mixtes paraît se vérifier. L?association carbamazépine-lithium en cas de résistance est proposée.

3. L?acide valproïque, valproate
Les recommandations concernant la prescription de ce produit sont proposées à titre d?information, il peut être utilisé pour le traitement curatif des états d?excitation maniaque et de prophylaxie des rechutes des troubles bipolaires. L?acide valproïque est fréquemment utilisé en association avec les sels de lithium dans les formes résistantes.
Le valpromide rapidement transformé dans l?organisme en acide valproïque. Ce produit est proposé dans la prévention des rechutes maniacodépressives chez des patients présentant une contre-indication à la lithiothérapie, et le traitement des états d?agressivité d?origines diverses.

4. Autres anticonvulsivants
La lamotrigine est un anticonvulsivant de nouvelle génération, au rang des thymorégulateurs outsiders, utilisée dans des cycles rapides qui avaient résisté aux sels de lithium, au valproate, à la carbamazépine, en monothérapie ou en association.
La gabapentine est un autre anticonvulsivant de nouvelle génération, peut être utilisée comme thymorégulateurs à une posologie comprise entre 900 et 1 800 mg/j.
Les propriétés antimaniaques au clonazépam demandent à être confirmées. L?effet sédatif et le risque de dépendance et d?accoutumance sont des arguments contre l?utilisation de cette molécule dans un but prophylactique, sauf en association avec la lithiothérapie. Une utilisation ponctuelle en cas de récidive maniaque ou hypomaniaque peut être justifiée.
Une autre benzodiazépine (le lorazépam) a été utilisée en association avec les sels de lithium dans certains cas sans que l?on puisse pour autant affirmer une propriété thymorégulatrice.
5. Neuroleptiques
Indiqués dans le traitement des états maniaques en association ou non avec les sels de lithium, leur prescription peut se justifier dans les traitements de maintenance des troubles bipolaires. Certains neuroleptiques, tel le flupentixol, auraient une action sélective sur les troubles thymiques. Plusieurs publications soulignent l?intérêt de la clozapine et de la rispéridone dans les états mixtes, les cycles rapides, en monothérapie ou en association aux sels de lithium ou au valproate.

6. Autres produits utilisés comme thymorégulateurs
Des produits tels les inhibiteurs calciques, la clonidine, la L-thyroxin et ont donné des résultats positifs en monothérapie. Plusieurs études contrôlées concluent à l?efficacité du vérapamil dans les traitements aigus. D?autres inhibiteurs calciques ont été expérimentés avec succès (diltiazem, nimodipine). La lévothyroxine à haute dose aurait surtout un intérêt dans le traitement des cycles rapides.
D?autres produits font actuellement l?objet d?expérimentations. C?est le cas de l?inositol et des inhibiteurs de l?enzyme inositol monophosphatase qui constituent des cibles d?action du lithium.

Effets indésirables des thymorégulateurs
La majorité des effets dus aux sels de lithium sont mineurs et dose dépendants : tremblements, troubles digestifs, prise de poids, polyuriepolydipsie, troubles cognitifs (troubles mnésiques, difficultés de concentration, ralentissement psychique), sédation, ?dème, hyperleucocytose?
Tremblements : Ils surviennent fréquemment au début du traitement et sont le plus souvent transitoires. Ils peuvent être le premier signe d?un surdosage. Si ce tremblement est invalidant ou persiste après un éventuel ajustement posologique, différentes mesures peuvent être proposées : recours à une forme à libération prolongée ou prise unique le soir, indication d?un traitement
antitrémorique, par exemple du propranolol.
Troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) : Le plus souvent transitoires, ils surviennent en début de traitement et disparaissent de manière spontanée ou avec certaines mesures : prise du produit au milieu du repas, passage à un autre sel de lithium. Leur persistance ou leur réapparition doivent faire contrôler la lithiémie : ils peuvent aussi être un signe annonciateur de surdosage.
Syndrome polyuropolydipsique : Il est dans l?ensemble bénin. Sa fréquence est diversement appréciée dans la littérature (2 à 35 %). Il ne doit en aucun cas être traité par une restriction hydrique. Un abaissement de la posologie de lithium peut limiter cet effet indésirable. Le recours à des diurétiques ne peut s?envisager qu?en milieu spécialisé et après réduction de la posologie de lithium. Des diabètes insipides réversibles quelques semaines après l?arrêt du lithium ont été rapportées.
Fréquence des troubles thyroïdiens : La fréquence des troubles thyroïdiens (goitre, hypothyroïdie, thyroïdite), évaluée entre 5 et 35 % des sujets traités, justifie un contrôle annuel de laTSH ultrasensible. L?hypothyroïdie est plus fréquemment observée chez la femme, dans les 6 à 18 mois qui suivent l?instauration du traitement. Un dosage des anticorps antithyroïdiens peut être justifié compte tenu du risque de thyroïdite. La survenue d?un trouble thyroïdien secondaire à la lithiothérapie ne justifie pas l?arrêt de la lithiothérapie et impose la mise en place d?un traitement hormonal substitutif : une hypothyroïdie, même infraclinique, pourrait accroître le risque de dépression ou d?accélération des cycles maniacodépressifs.
Risque de prise de poids : En dehors de toute pathologie endocrinienne, il justifie dès le début du traitement la mise en ?uvre de mesures diététiques. Les mécanismes incriminés sont une éventuelle dysthyroïdie, une possible potomanie avec absorption importante de boissons sucrées, une rétention sodée, l?action insuline-like exercée par le lithium sur le métabolisme des hydrates de carbone et des lipides et un effet sur l?appétit. Le rôle des psychotropes associés et l?influence des troubles de l?humeur sur les comportements alimentaires doivent aussi être pris en compte.
Troubles cutanés : Ils ne sont pas dose dépendants et impliquent des mesures thérapeutiques spécifiques. C?est le cas en particulier du psoriasis aggravé par la lithiothérapie.
Modifications morphophysiologiques du rein : Des modifications morphophysiologiques du rein ont été observées après traitement prolongé, d?une durée supérieure à 10 ans. Ce sont principalement des fibroses interstitielles, des atrophies tubulaires et des scléroses glomérulaires. En revanche, il n?existe pas de réduction du taux de filtration glomérulaire. Quelques observations d?insuffisance rénale sont rapportées dans la littérature. Dans la majorité des cas, l?apparition d?une insuffisance rénale est corrélée à des antécédents d?intoxication par les sels de lithium.
Troubles de la sexualité : Ils sont trop souvent à l?origine d?arrêt du traitement. La baisse du désir sexuel pourrait s?intégrer au syndrome psychologique du lithium. On sait que ces troubles ne sont pas spécifiques de la lithiothérapie et sont rencontrés avec la majorité des produits psychotropes.
Troubles cardiaques : Le lithium provoque une altération de la repolarisation (altérations de l?onde T) et du rythme (bradycardies sinusales et exceptionnellement arythmies sinusales). Quelques cas de myocardites ont été décrits, mais l?imputabilité aux sels de lithium reste douteuse. Ces observations justifient une surveillance cardiologique, particulièrement chez des patients ayant des antécédents cardiaques.
Troubles psychiques : Diversement appréciés dans leur fréquence, leur qualité et leur intensité, les troubles psychiques représentent un effet indésirable dont la réalité est difficile à affirmer. Il convient de distinguer les effets cognitifs qui concernent l?attention, la concentration, la mémorisation, la compréhension et les effets sur la sphère affective et émotionnelle : hyporéactivité émotionnelle, indifférence, diminution de l?activité. Ces troubles peuvent être atténués par une réduction de la posologie. Leur interprétation est souvent difficile car le patient peut se référer à des états d?hypomanie et ressentir une diminution de ses capacités de créativité, de sociabilité.
Autres effets indésirables : Des cas d?hyperparathyroïdie ont été signalés dans la littérature. L?hypothèse retenue serait une élévation du caliostat, c?est-à-dire un dérèglement du rétrocontrôle exercé par la calcémie sur la sécrétion de parathormone (PTH). Des modifications de la formule sanguine ont été rapportées sans conséquence clinique.
De 20 à 50 % des patients traités par carbamazépine présentent des effets indésirables. Les effets secondaires les plus fréquents sont dose dépendants, transitoires et réversibles après diminution de la posologie : somnolence, nausées, sensation de fatigue, vertiges, troubles visuels (diplopie, vision floue). Les sujets âgés sont particulièrement sensibles. Leucopénies, thrombocytopénies, hyponatrémie (6 à 31 % des patients particulièrement chez le sujet âgé) et élévation des enzymes hépatiques (chez 5 à 15 % des patients) sont plus rares. En cas de modifications mineures de la formule sanguine et du bilan hépatique, la posologie doit être diminuée. Si ces anomalies sont trop sévères, un arrêt doit être décidé.
La carbamazépine peut abaisser les concentrations de thyroxine et augmenter le cortisol : ceci est le plus souvent sans signification clinique. Des éruptions cutanées peuvent également survenir en début de traitement : éruptions maculopapuleuses disparaissant après quelques jours, plus rarement réactions d?hypersensibilité cutanée pouvant conduire à interrompre le traitement. Agranulocytoses, anémies aplasiques, insuffisances hépatiques, dermatites exfoliatives (syndromes de Stevens-Johnson), syndromes de Lyell et pancréatites ont été décrits pendant les 6 premiers mois de traitement. Dans quelques cas, ces manifestations surviendraient après un délai plus long. Ces risques impliquent la nécessité d?une information correcte du patient.
Les effets indésirables le plus fréquemment rencontrés avec le valpromide sont la sédation, l?hypotonie et, en cas de surdosage, une obnubilation de la conscience. De telles manifestations surviennent préférentiellement lors d?une association à d?autres psychotropes. Le valpromide se transformant en acide valproïque, les effets indésirables constatés avec le valproate pourraient s?observer avec le valpromide. Un contrôle périodique des fonctions hépatiques se justifie, surtout en cas d?apparition de nausées, vomissement, somnolence.
Les principaux effets indésirables rapportés avec le valproate sont par ordre de fréquence : tremblements (9,3 %), nausées (8,9 %), somnolence (8,6 %), perte des cheveux (7,9 %), asthénie (6,9 %), diarrhée (6,9 %) prise de poids (6,9 %), vertiges (4,1 %), douleurs abdominales (3,9 %), thrombocytopénie (2,9 %). Des perturbations hépatiques ou pancréatiques peuvent être observées. Un effet tératogène (spinabifida) est aussi rapporté.
Des effets indésirables, en particulier cutanés, ont été décrits surtout en cas de coprescription avec d?autres anticomitiaux dont le valproate : syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d?hypersensibilité et ?dème de Quincke. Les autres effets indésirables plus couramment constatés sont : vertiges, céphalées et troubles de l?équilibre.
L?effet sédatif et le risque de dépendance et d?accoutumance sont les principales causes qui limitent l?utilisation des benzodiazepines.

Stratégies d?utilisation des thymorégulateurs
La prescription de thymorégulateurs s?accompagne d?une information sur la maladie maniacodépressive et ses traitements, d?une prise en charge psychologique (fonction de la structure de personnalité, de la comorbidité et des séquelles des épisodes thymiques) et de conseils d?hygiène de vie.
? Des stratégies de traitement prophylactique des troubles bipolaires sont établies sous formes de recommandations.
? Des RMO concernant les sels de lithium et la carbamazépine ont été établies par les partenaires conventionnels à partir d?un texte de référence et de recommandation sous le contrôle de l?ANDEM (Agence nationale pour le développement de l?évaluation médicale).

a) Information et consentement
La majorité des échecs des thymorégulateurs sont liés à une mauvaise observance ou à un arrêt prématuré du traitement. Les patients peuvent interrompre leur traitement par absence de motivation, le produit ne répondant pas à leur attente ou, au contraire, en ayant le sentiment d?être guéris du fait de la disparition des récidives. L?information, le soutien psychologique et la surveillance du traitement permettent de réduire ce risque.

b) Décision de traitement par un médicament thymorégulateur
Aucun texte n?établit de manière claire les critères de décision d?un traitement prophylactique. Dans tous les cas, la décision d?un traitement préventif ne doit se faire qu?après une reconstitution précise de l?histoire du patient et de sa maladie. La fréquence des récidives sur une période limitée de 3 à 5 ans ne constitue pas le seul argument décisionnel (il était classique de dire que l?indication du traitement était posée après deux ou trois accès). Doivent être pris en compte l?intensité des troubles thymiques, l?enjeu socioprofessionnel et familial, l?existence d?antécédents familiaux de troubles de l?humeur et de suicide, la nature du premier trouble thymique : un seul épisode maniaque peut être suffisant pour décider du traitement thymorégulateur, le trouble bipolaire ayant une évolutivité telle qu?un nouvel accès maniaque ou dépressif est hautement probable dans les années qui vont suivre.

c) Choix du traitement thymorégulateur
Les sels de lithium représentent le traitement de première intention pour la prophylaxie des troubles bipolaires. La carbamazépine constitue une alternative en cas de contre-indication ou de lithiorésistance. Le valpromide est « proposé » en cas de contre-indication à l?emploi du lithium. Le valproate de sodium constitue également une alternative en cas de contre-indication ou d?échec à la lithiothérapie. Il pourrait avoir certaines indications spécifiques : traitement curatif des états mixtes, traitement préventif des cycles rapides.
Le lithium est le seul thymorégulateur à être indiqué dans la prévention des troubles schizoaffectifs. Le choix du thymorégulateur peut être guidé par l?état somatique du patient, les traitements associés et certaines caractéristiques cliniques du trouble bipolaire. L?efficacité de la lithiothérapie est surtout nette chez les bipolaires de type I, les maniacodépressifs dont l?épisode inaugural est un accès maniaque ou hypomaniaque (MDI) dans les formes indéterminées, c?est-à-dire sans périodicité fixe, et chez les patients ayant des antécédents familiaux maniacodépressifs bipolaires. L?existence d?une bonne réponse à la lithiothérapie chez les ascendants du premier degré pourrait constituer un indice de prédiction favorable.

d) Index cliniques
Plusieurs index cliniques permettent de prédire une mauvaise ou une absence de réponse à la lithiothérapie : nombre d?épisodes avant l?instauration du traitement, dépendance à l?alcool ou à des toxiques, cycles rapides, formes où l?épisode inaugural (index) est une dépression (séquence dite DMI ou dépression-manie-intervalle libre). Les anticonvulsivants (valproate et carbamazépine) seraient préférentiellement indiqués en cas de résistance à la lithiothérapie, dans les états mixtes et les cycles rapides (tableau I).

e) Indices paracliniques
Parmi les différents indices biologiques étudiés, seul le rapport érythroplasmatique du lithium élevé (0,3 et 0,4 mmol/L) prédirait une bonne réponse à la lithiothérapie. Il témoigne à la fois d?une bonne pénétration cellulaire du lithium et d?une bonne observance. A noter que Les signes de toxicité apparaissent au-delà de 1,2 mmol/L.

f) Indices psychologiques
Certaines caractéristiques psychologiques et sociales permettent surtout de prédire une bonne ou mauvaise observance thérapeutique : un sujet isolé, avec une structure psychorigide ou des traits névrotiques marqués, présente des risques de mauvaise observance. L?existence de conflits conjugaux est un autre facteur défavorable.

g) Surveillance clinique au long cours
Elle implique au minimum une réévaluation trimestrielle de l?évolution psycho-comportementale et la tolérance au traitement. La nature du contrôle biologique dépend du type de thymorégulateur.

h) Durée du traitement
La décision d?un arrêt de traitement peut se justifier en raison de certaines situations telles que : grossesse, intolérance voire toxicité, inefficacité. La question de l?arrêt peut aussi se poser après plusieurs années de stabilisation thymique. Aucune règle ne fixe une durée idéale de traitement. Il est conseillé de réduire progressivement la posologie afin d?éviter un risque de rechute, de réactivation de la maladie et d?assurer une surveillance clinique attentive. Parfois, le traitement doit être prolongé à vie. Cette décision est étroitement liée aux antécédents du patient, à la gravité de sa maladie, à la qualité de la tolérance au traitement, aux possibilités de surveillance.

i) Mesures thérapeutiques en cas de résistance au traitement thymorégulateur
Des stratégies thérapeutiques sont proposées en cas de réponse partielle ou de résistance à un thymorégulateur.
? Traitement des états d?excitation maniaque et hypomaniaque
En cas de réponse partielle aux sels de lithium, après 2 à 4 semaines de traitement, il est conseillé d?associer le valproate ou la carbamazépine. En cas de non-réponse, il est proposé de remplacer le lithium par un autre thymorégulateur, voire d?associer les deux produits.
En cas de résistance ou de réponse partielle à la carbamazépine prescrite en première intention, il est conseillé de recourir à une association avec des sels de lithium ou de changer de thymorégulateur.
L?association à un traitement neuroleptique est justifiée en cas d?agitation ou de symptomatologie délirante.

? Traitement préventif
La réévaluation clinique doit permettre d?éliminer une cause de « pseudo-résistance » : concentration plasmatique du thymorégulateur insuffisante, délai d?efficacité non respecté, mauvaise observance. Certaines pathologies somatiques, en particulier neurologiques et endocriniennes, peuvent expliquer une lithiorésistance. L?hypothyroïdie, complication fréquente de la lithiothérapie, peut survenir insidieusement quelques semaines après l?instauration du traitement. Une opothérapie substitutive, même en l?absence de manifestations cliniques d?hypothyroïdie, peut être justifiée. Face à une résistance, une augmentation de la lithiémie peut être nécessaire pour obtenir une meilleure stabilisation thymique.
D?autres médications peuvent être utilisées, seules ou conjointement à la lithiothérapie, afin d?en renforcer les effets. Il s?agit principalement de la carbamazépine et du valpromide.
En cas de rechute dépressive, le recours à un traitement antidépresseur ou aux électronarcoses peut être nécessaire. Avec les antidépresseurs, les risques d?interactions sont limités à une addition d?effets indésirables. Au long cours, l?association lithium-antidépresseur risque d?entraîner une modification de la maladie maniacodépressive, avec en particulier passage à une forme à cycles rapides. Il est conseillé, dans le cas où un traitement antidépresseur est justifié, d?éviter les imipraminiques et de recourir à un ISRS qui entraînerait un risque plus faible de cycles rapides.
En cas de nécessité d?électronarcoses, il est justifié de suspendre quelques jours la lithiothérapie, afin de protéger le patient du risque accru de confusion que comporte une telle association. Le maintien de la carbamazépine risquerait de limiter l?efficacité de l?électronarcose en raison de son effet anticonvulsivant.
La L-thyroxine est indiquée si le taux de TSH est élevé et peut se discuter en cas de cycles rapides. L?association lithium-carbamazépine peut être utilisée dans un but synergique. Généralement bien tolérée, elle serait susceptible de provoquer des troubles neurologiques à type d?encéphalopathie. Afin d?éviter l?addition des effets indésirables neurologiques propres à chacun des médicaments, il est conseillé de réduire la posologie des sels de lithium pour obtenir une concentration plasmatique plutôt basse et donc mieux tolérée. Parallèlement à la prescription d?un ou plusieurs médicaments thymorégulateurs, il faut prévoir l?application de règles d?hygiène de vie et l?institution d?une prise en charge psychothérapique.

? Règles d?hygiène de vie
Le patient doit être en mesure d?appliquer des règles d?hygiène de vie qui constituent une garantie supplémentaire contre les récidives maniaques et dépressives : respect d?une quantité suffisante d?heures de sommeil, évitement de situations de surmenage et surtout de phénomènes répétés de décalage horaire, prudence quant à l?utilisation de produits stimulants?
La psychothérapie tient une place importante dans la prise en charge du maniacodépressif. Elle améliore la qualité de l?observance et apporte un soutien nécessaire au patient et à son entourage. Dans certains cas, une psychothérapie spécifique peut être justifiée. Son choix dépend de nombreux paramètres : structure de personnalité du sujet, nature et qualité de l?environnement, existence d?une comorbidité?
Chaque épisode (maniaque ou dépressif) peut générer des séquelles psychologiques qui font poser l?indication de mesures particulières d?accompagnement, permettant de limiter les risques de chronicisation. Le patient doit connaître les objectifs et les limites d?un tel traitement : meilleur contrôle des affects, gestion des conflits intrapsychiques susceptibles de générer une souffrance qui, au long cours, peut devenir un facteur d?instabilité ou de fragilité thymique?
Les thérapies cognitivocomportementales possèdent un certain nombre d?indications : phobie, mauvaise gestion du stress, trouble panique qui sont des situations fréquentes de comorbidité avec le trouble thymique.
Le trouble bipolaire est de nature à perturber l?équilibre familial et ainsi entretenir l?instabilité du malade maniacodépressif. Dans certains cas, une thérapie familiale peut se justifier au même titre qu?un soutien psychologique du conjoint.

Le lithium reste le thymorégulateur de première intention dans le traitement des états d?excitation et la prophylaxie des récidives bipolaires. Ses autres propriétés, en particulier son action sur les troubles schizoaffectifs, l?agressivité, les conduites suicidaires et les troubles dépressifs, lui donnent une place de choix parmi les thymorégulateurs.
La carbamazépine et le valproate sont aujourd?hui les alternatives les mieux documentées en cas de résistance, d?intolérance ou de contre-indication aux sels de lithium. Leur toxicité potentielle et la fréquence des interactions médicamenteuses doivent être bien prises en considération. La valproate, qui n?a pas obtenu d?extension d?AMM en France pour les troubles bipolaires, pourrait avoir une efficacité supérieure aux sels de lithium dans le traitement des états mixtes et des cycles rapides.
La valpromide constitue une autre alternative en cas de résistance ou d?intolérance à un traitement par les sels de lithium, en association avec ces derniers ou en monothérapie. Cependant, l?efficacité de cette médication est insuffisamment démontrée. D?autres produits font l?objet d?études, tels les nouveaux anticonvulsivants (gabapentine et lamotrigine). Les inhibiteurs calciques, la clonidine, la lévothyroxine, pour lesquels des effets thymorégulateurs ont été observés, restent exceptionnellement indiqués. Les travaux en cours sur l?inositol permettront peut-être de progresser dans la connaissance des mécanismes d?action des sels de lithium en apportant de nouvelles bases à l?étude de l?étiopathogénie de la maladie maniacodépressive.

Bibliographie
1.N J.-M. Aubry, F. Ferrero. Les nouveaux stabilisateurs de l?humeur. schweizerarchi vfürneurologi e undpsychiatrie 152 n 1/2001.
2.Consoli et al. Neuropsychiatrie de l?enfance et de l?adolescence 54 (2006) 217?227.
3.C Gay, J P Olié. Lithium et alternatives à la lithiothérapie. EMC Psychiatrie, 37-860-D-10, 1999.
4.N. AYADI. Bases biochimiques et neurobiologiques de la psychiatrie. J.I. M. Sfax, N°15/16 ; Juin 08 / Déc 08 : 1-3.
5.Alain Bottéro. Thymorégulation : ascendante ou descendante. Neuropsychiatrie : Tendances et Débats 2002 ; 18 : 11-12.
6.D. Richard, J.L Semon. Les troubles bipolaires : du concept à la phartmacothérapie.
7.Gaëlle Bellemère, Sylvie Jégou et Hubert Vaudry. Vers de nouvelles cibles thérapeutiques pour les psychoses maniaco-dépressives ? médecine sciences, vol. 19, n° 1, 2003.
8.P. Baumann et al., the AGNP-TDM expert group consensus guidelines : therapeutic drug monitoring in psychiatry ; Pharmacopsychiatry 2004 ; 37 :243-265.
9.Hélène Ollat. Traitement des états maniaques. Une place pour les nouveaux antiépileptiques ? Neuropsychiatrie : Tendances et Débats 2002 ; 16 : 25-29.

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