Antibiothérapie : les dix commandements

La découverte des antibiotiques a révolutionné la prise en charge de nombreuses maladies infectieuses. Alors que leur utilisation n?a cessé d?augmenter, les infections constituent encore à l?heure actuelle une des principales causes de mortalité dans le monde. De plus, nous assistons aujourd?hui à l?émergence de bactéries multi résistantes (BMR) aux traitements anti-infectieux. Le non-respect du bon usage des antibiotiques et les capacités d?adaptation génétique des micro-organismes sont responsables, pour l?essentiel, de cette émergence. Les mécanismes de ces résistances sont maintenant bien connus. Le peu de perspectives d?innovations thérapeutiques dans le domaine de l?antibiologie laisse peu d?espoir de pouvoir contourner ce problème avec des nouvelles molécules. Un des principes de maîtrise des résistances bactériennes est donc de veiller au bon usage des antibiotiques afin d?éviter l?émergence et la propagation de ces BMR, de diminuer le coût des traitements et la durée des hospitalisations.

Commandement 1 ? PAS D?ANTIBIOTIQUE en l?absence d?infection avérée (Niveau 1)
Limiter l?antibiothérapie aux infections dont l?origine bactérienne est documentée ou probable et pour lesquelles d?autres mesures ne suffisent pas.

Commandement 2 ? L?infection locale relève d?un TRAITEMENT LOCAL (Niveau 1)

Commandement 3 ? Tenter de réduire l?INOCULUM bactérien (Niveau 5)
Au sein d?une population bactérienne la probabilité d?apparition de souches mutantes résistantes aux antibiotiques n?est pas nulle. Par exemple chez Pseudomonas aeruginosa, la probabilité d?apparition d?une souche résistante aux fluoroquinolones est évaluée à 10-6. Le risque d?apparition de mutants résistants augmente en relation directe avec la taille de la population bactérienne (inoculum). Avec Pseudomonas aeruginosa, si la taille de la population bactérienne dépasse 106, la probabilité d?apparition d?une souche résistante aux fluoroquinolones devient élevée. Un des moyens de limiter cette probabilité est la réduction de l?inoculum. Pour certaines pathologies infectieuses, la diminution de l?inoculum peut assurer à elle seule la guérison sans antibiothérapie ou bien en constituer le traitement principal. Par exemple au cours des pneumopathies et/ou en cas d?infections cutanées ou des tissus mous, la réduction de l?inoculum est essentielle ; elle passe respectivement par le désencombrement pour la pneumopathie et la détersion voire l?excision des tissus infectés et/ou le drainage d?abcès. Lors d?une colonisation d?un tissu par des bactéries, le passage de la colonisation à l?infection dépend de trois facteurs : l?importance de l?inoculum bactérien, les défenses de l?hôte et la virulence de la bactérie. Réduire l?inoculum peut donc aussi contribuer à prévenir la survenue d?infections.
Dans tous les cas de figure, les experts recommandent de chercher à réduire l?inoculum bactérien.

Commandement 4 ? L?antibiothérapie des INFECTIONS GRAVES est une URGENCE thérapeutique (niveau 1)
En cas d?infection grave (c?est-à-dire mal tolérée et/ou mettant en jeu le pronostic vital) l?antibiothérapie doit être débutée sans délai, c?est-à-dire dans les 6 heures qui suivent le diagnostic d?infection ; en effet une antibiothérapie retardée accroît la mortalité. Lorsque l?infection est peu grave (c?est-à-dire bien tolérée et/ou non à l?origine d?une défaillance d?organe), l?instauration de l?antibiothérapie peut attendre les résultats de la documentation microbiologique.
En situation d?infection grave, celle-ci n?est habituellement pas documentée au plan bactériologique ; il faudra donc savoir mettre en ?uvre les prélèvements nécessaires avant d?instaurer l?antibiothérapie et sans la retarder. Dans la mesure où l?infection n?est pas bactériologiquement documentée, l?antibiothérapie est nécessairement probabiliste et les molécules sont volontiers choisies à large spectre dans un but d?efficacité maximale. Néanmoins, le choix des molécules à utiliser en première intention dépend de plusieurs critères : écologie locale du patient, écologie du service, durée d?hospitalisation, antibiothérapie antérieure, état du patient?

Commandement 5 ? Choisir de préférence des antibiotiques BACTERICIDES
(Niveau 5)

Commandement 6 ? Savoir ASSOCIER les antibiotiques (Niveau 5)
La littérature n?apporte pas d?argument formel pour recommander une association plutôt qu?une monothérapie sauf cas particuliers. L?association présente cependant un certain nombre d?avantages théoriques : élargissement du spectre (utile en situation d?antibiothérapie probabiliste), augmentation de la bactéricidie (pour une bactéricidie plus importante et plus rapide), prévention de l?émergence de mutants résistants (surtout si l?inoculum est important). La probabilité de résistance bactérienne aux deux molécules d?une association est le produit de la probabilité de chaque molécule prise isolément (si chaque molécule présente une probabilité de 10-6, la probabilité de l?association est de 10-12 ce qui dépasse la taille des inoculum bactériens habituellement rencontrés).
Par ailleurs certains antibiotiques ne doivent pas être utilisés en monothérapie en raison d?un risque de sélection connu comme très élevé (fosfomycine, acide fusidique, rifampicine, fluoroquinolones). De la même manière il est recommandé de faire appel aux associations en présence des certaines bactéries hospitalières multirésistantes pour préserver le profil de sensibilité et éviter l?acquisition de nouvelles résistances.

Commandement 7 ? ADAPTER l?antibiothérapie (Niveau 1)
En cas d?infection grave l?antibiothérapie doit être instaurée sans délai. De ce fait elle est souvent débutée alors même que la documentation bactériologique fait défaut (antibiothérapie probabiliste). Cette antibiothérapie probabiliste peut être inappropriée et l?on sait qu?une antibiothérapie inadéquate augmente la mortalité.
De plus l?antibiothérapie probabiliste est habituellement choisie à large spectre - au risque de sélectionner des souches multirésistantes - alors même que les bactéries en cause peuvent être sensibles à des molécules de spectre plus étroit. Dans ces conditions, toute antibiothérapie doit être réévaluée après 48 à 72 heures, en présence des résultats bactériologiques et dès que ceux-ci sont disponibles ; l?antibiothérapie devra être adaptée au(x) germes(s) présumé(s) responsable(s) de l?infection.

Commandement 8 - savoir pratiquer la DESESCALADE / savoir ARRETER L?ANTIBIOTHERAPIE (Niveau 5).
Remplacer une antibiothérapie probabiliste à spectre large par une antibiothérapie adaptée à spectre étroit guidée par l?antibiogramme s?appelle la désescalade ; elle doit être réalisée chaque fois que cela est possible. La désescalade poursuit deux buts : un bénéfice individuel (guérison du malade) et un bénéfice collectif (réduire la pression de sélection, source de résistances bactériennes). Ses conditions d?application sont au nombre de trois : documentation bactériologique disponible, documentation positive (antibiogramme) et amélioration du tableau infectieux après 72 heures. On en conçoit bien les limites : fiabilité des données bactériologiques et appréciation de l?évolution du tableau infectieux (pour les pneumopathies sur quels éléments juger l?amélioration : l?hyperthermie ? les gazométries artérielles ? l?imagerie ?).
L?arrêt d?une antibiothérapie considérée comme inutile peut être assimilé à une désescalade.
La nécessité de réévaluer l?antibiothérapie et de procéder à la désescalade pose aussi la question de la durée du traitement. En dehors de quelques situations particulières liées au micro-organisme et/ou à une défaillance immunitaire sévère, une antibiothérapie bien conduite permet une décroissance bactérienne rapide. L?administration prolongée d?une antibiothérapie est souvent injustifiée et conduit au contraire à majorer la pression de sélection. L?antibiothérapie curative ne dépasse généralement pas 1 semaine. En effet, beaucoup d?infections ne nécessitent pas une antibiothérapie d?une durée plus longue. Une antibiothérapie prolongée expose à un bénéfice/risque défavorable (résistances bactériennes augmentées, toxicité accrue). De plus, des traitements plus courts ont été validés dans des situations bien définies.

Commandement 9/respecter les MODALITES d?ADMINISTRATION : posologies, rythme d?injection (Niveau 1)
L?objectif étant d?assurer des concentrations appropriées au site de l?infection. Ainsi faut-il éviter le sous-dosage qui est une des causes d?échec et le surdosage à l?origine de pathologies iatrogènes d?où l?intérêt des notions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

1. NOTIONS DE PHARMACOCINETIQUE
Il faut tenir compte des propriétés pharmacocinétiques de l?antibiotique mais également des particularités du terrain qu?elles soient physiologiques (âge extrême grossesse?) ou pathologique (insuffisance hépatique, insuffisance rénale, les grands brûlés?)

2. NOTIONS DE PHARMACODYNAMIE
Les antibiotiques peuvent être répartis en deux groupes selon leur bactéricidie 36, 38 :
? Antibiotiques à bactéricidie concentration dépendante. Dans ce cas, la bactéricidie est proportionnelle à la concentration obtenue c?est-à-dire à la dose administrée : plus la dose est élevée, plus la bactéricidie est intense. L?objectif à atteindre est donc la concentration la plus élevée possible, la seule limite étant les effets secondaires.
? Antibiotiques à bactéricidie temps dépendante. Dans ce cas, la vitesse de bactéricidie augmente avec la dose mais atteint un plateau au-delà duquel elle n?augmente plus (bactéricidie maximale). Avec des antibiotiques de ce type, l?élément déterminant c?est le temps passé au-dessus de la CMI (Concentration Minimale Inhibitrice).
Les modalités d?administration dépendent des caractéristiques pharmacodynamiques des molécules :
- Antibiotiques à bactéricidie concentration dépendante (aminosides, fluoroquinolones et fosfomycine). Le paramètre à prendre en compte est le quotient inhibiteur (QI). Il se définit comme le rapport entre la concentration maximale (Cmax) et la CMI. L?administration est discontinue ; l?intervalle entre deux administrations dépend de la demi-vie de la molécule ; il ne doit pas dépasser 3 fois la demi-vie de celle-ci 39. De ce fait le schéma d?administration des aminosides est la dose unique journalière (DUJ) alors qu?avec les fluoroquinolones le schéma comporte plusieurs injections quotidiennes (cipofloxacine 3 à 4 /J, ofloxacine 3/J et péfloxacine 2/J, lévofloxacine 2 à 3/j).
- Antibiotiques à bactéricidie temps dépendante (beta-lactamines, glycopeptides) 36. La bactéricidie est lente et donc relativement indépendante de la concentration. Le paramètre prédictif du succès thérapeutique est le temps pendant lequel les concentrations sériques d?antibiotiques se situent au-dessus de la CMI. Le but à atteindre est donc d?obtenir des concentrations sériques dépassant la CMI dans 100 % du temps. Pour cela il y a plusieurs moyens : utiliser des molécules à demi-vie longue, raccourcir le délai entre deux injections ou utiliser une administration par perfusion continue. L?administration par perfusion continue implique l?injection d?une dose de charge afin d?obtenir des taux supérieurs à la CMI dans des délais raisonnables. La dose de charge dépend des molécules utilisées.

Commandement 10 ? Savoir DOSER les antibiotiques (Niveau 2).
Si historiquement les dosages d?antibiotiques étaient proposés pour prévenir la toxicité des antibiotiques, il n?y a actuellement plus de doute quant à leur intérêt pour garantir l?efficacité des molécules utilisées. et même à leur mise en ?uvre la plus rapide possible. Un nouveau concept a même été défini, fondé sur les interactions entre la pharmacocinétique du médicament et sa pharmacodynamie, concept mis en pratique grâce aux dosages sériques. Deux situations se présentent selon la bactéricidie de l?antibiotique considéré :
BACTERICIDIE CONCENTRATION-DEPENDANTE : Il est recommandé de chercher à obtenir un QI supérieur à 10 dans la plupart des cas, et un QI supérieur à 20 en présence d?une infection à Pseudomonas aeruginosa ou germe équivalent. Pour déterminer le QI, il faut connaître la Cmax et donc réaliser des dosages sériques (voir plus bas) ; il faut également connaître la CMI du germe à traiter. On peut connaître la CMI auprès du laboratoire de bactériologie (qui est en mesure de la déterminer et notamment à l?aide du E-test ; on peut également connaître la CMI habituelle des principaux pathogènes, celle-ci est mise à jour annuellement par le comité français de l?antibiogramme (www.sfm.asso.fr rubrique
« recommandations du CASFM »). Cet organisme publie en fait la CMI la plus élevée possible (concentration critique) retenue pour faire classer le germe en « sensible ».
Pour la concentration maximale (Cmax), il faut réaliser le dosage 30 mn après la fin de l?injection sauf avec la ciprofloxacine ou le prélèvement doit être réalisé dès la fin de l?administration en raison de la grande diffusivité de la molécule. Avec les aminosides, un dosage avant la seconde injection est recommandé (taux résiduel) il sert à attester de l?absence de toxicité des posologies utilisées.
BACTERICIDIE TEMPS-DEPENDANTE : L?administration d?une perfusion continue implique également de définir le niveau de concentration cible à atteindre. Les experts recommandent une concentration à l?équilibre (Css) égale à 4 à 5 fois la CMI. Dans certains cas particuliers comme les infections à Pseudomonas la Css cible est fixée à au moins 10 fois la CMI. La demi-vie de la plupart de ces molécules étant relativement courte on peut considérer que l?équilibre est atteint à 5 fois t1/2?, c?est-à-dire dès le lendemain de l?introduction du produit. L?équilibre est plus rapidement atteint après l?administration d?une dose de charge. Dans ces conditions le dosage peut être prélevé à n?importe quel moment, dès l?équilibre atteint.

Cas particulier
Antibioprophylaxie péri-opératoire
L?antibioprophylaxie obéit à un certain nombre de règles d?utilisation définies par plusieurs conférences de consensus conduites par d?autres sociétés savantes et largement diffusées 51, elles sont les suivantes :
? L?antibioprophylaxie doit débuter avant la chirurgie et suffisamment longtemps avant (1 h 30 min environ)
? La moitié de la dose initiale doit être réinjectée toutes les 2 demi-vies de la molécule (pour l?oxacilline, la réinjection doit être pratiquée toutes les 4 heures).
? La durée de l?antibioprophylaxie est de 24 heures ; elle ne doit jamais dépasser 48 heures.
? En cas d?administration réitérée, la perfusion continue après dose de charge est possible si la pharmacodynamie de la molécule s?y prête (molécules à bactéricidie temps-dépendant).

Un nouveau marqueur des infections bactériennes sévères : la PROCALCITONINE
Au début des années 1990, la procalcitonine (PCT) est décrite comme un marqueur de l?inflammation spécifique des infections bactériennes, peu influencé dans les infections virales et les syndromes inflammatoires sans cause infectieuse. En outre, la PCT semble être un indicateur de la sévérité de l?infection utilisable pour une évaluation du pronostic. La concentration de la PCT, < 0,1 ng/l dans les conditions physiologiques, peut s?élever plus de 100 000 fois dans une infection bactérienne sévère et décroître rapidement après la mise en route d?une antibiothérapie efficace, des taux normaux peuvent être retrouvés avant même la normalisation de l?état clinique. Ainsi de très nombreux travaux ont été consacrés tant aux aspects biochimiques et physiopathologiques de cette nouvelle protéine de l?inflammation qu?à son évaluation dans de multiples situations pathologiques. D?ores et déjà, sur la base de résultats d?études rétrospectives et interventionnelles, certaines équipes médicales retiennent le dosage de la PCT parmi les critères de diagnostic, de pronostic et de suivi thérapeutique d?infections bactériennes, bien que ce critère n?apparaisse dans aucune recommandation professionnelle officielle.

Le clinicien est l?ordonnateur de la prescription des antibiotiques. Dans cette démarche, ses préoccupations doivent rester la qualité des soins, la sécurité pour le patient mais aussi pour l?environnement. Dans les situations les plus courantes d?antibiothérapie, la prescription écrite sur ordonnance nominative, doit être facilitée par une meilleure formation et la mise à sa disposition de recommandations de pratiques et de protocoles thérapeutiques, idéalement sur un support informatisé. L?assistance d?une équipe spécialisée en antibiothérapie associant infectiologues, microbiologistes et pharmacologues est indispensable pour réévaluer le bien fondé des traitements notamment probabilistes et dans les situations complexes ou nécessitant le recours à des antibiotiques à large spectre.

Dernières Articles en ligne

.:. Haut de la page

	©2013 Repère médical \| ADK Media