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[ Liste des articles du n° 41 ]


Médecine régénérative ?

Médecine régénérative avec un point d?interrogation. Drôle de titre pour une conférence me direz-vous. Cette ponctuation donne l?impression que le conférencier lui-même n?y croit pas. « Médecine régénérative » : Va t il nous parler de médecine esthétique, de thalassothérapie, d?élixir de jeunesse, de résurrection, de réincarnation, que sais-je ? Et qu?y a-t-il derrière ce point d?interrogation ? Va-t-on devoir subir les divagations d?un Pr Nimbus en quête de sensationnel ?

Devant toutes ces questions que j?imagine dans votre tête, j?appelle à mon secours l?Institut, en la personne de Sylvestre Bonnard, un personnage d?Anatole France qui fait dire à une petite fée sur l?épaule de son héros : « Savoir n?est rien, imaginer est tout ».
Dans le domaine qui est le mien, celui de la médecine et des cellules souches, je vous propose de vous fournir les éléments du savoir et vous verrez alors que c?est un jeu d?enfant que d?imaginer l?avenir. Un avenir bien proche de nous. A portée de cellules.

Qu?est-ce que la thérapie cellulaire ?
Derrière une définition admnistrativo-scientifique : « l?utilisation de produits biologiques à effet thérapeutique issus de préparations de cellules vivantes humaines ou animales », se cache une excitante réalité et d?extraordinaires perspectives. Pour réparer un organe gravement lésé nous n?avions jusqu?alors que la possibilité de greffer un organe sain. Il existe aujourd?hui une alternative : remplacer les cellules non fonctionnelles ou détruites. C?est cela la Thérapie Cellulaire qui ouvre la voie à la Médecine Régénérative de demain. Cette nouvelle voie de la médecine repose sur l?utilisation de Cellules Souches (CS) qui vont réparer les tissus lésés, de façon transitoire ou permanente. Il nous faut pour cela disposer de CS spécifiques du tissu à réparer, faciles à isoler, en grande quantité, pouvant si besoin être amplifiées en laboratoire avant injection, capables de s?intégrer dans le tissu cible? et d?y être fonctionnelles.

Un peu d?histoire
En 1958, Georges Mathé tente de traiter des ingénieurs yougoslaves dont la moelle osseuse (MO) est détruite par une irradiation accidentelle dans une centrale nucléaire. Il procède à la première greffe de cet organe. C?est un échec, mais le concept est né. En 1970 Donald Thomas à Seattle guérit les premières leucémies par la greffe à partir de donneurs familiaux puis non-apparentés. On lui décernera 25 ans plus tard le prix Nobel.
En 1978 à l?hôpital St Antoine, le Pr Norbert-Claude Gorin crée le concept de l?autogreffe de MO, puis celui du traitement in vitro des greffons pour les débarrasser des cellules l leucémiques avant réinjection, aidé en cela par le jeune assistant que j?étais. Quelques années plus tard Hal Broxmeyer découvre que le sang du cordon ombilical à la naissance est très riche en cellules souches du sang, les cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Le Pr Eliane Gluckman à Paris réalise dans la foulée en 1988 la première greffe de sang de cordon et guérit un enfant atteint d?une maladie congénitale de la MO. Dix ans plus tard on crée partout dans le monde des banques de sang de cordon auxquelles ont fait appel en cas de manque de donneurs familiaux ou de donneurs bénévoles non-apparentés.
Quelle saga ! Réalisée par des pionniers qui ont créé des concepts thérapeutiques avant de connaître la biologie des cellules souches. Impensable aujourd?hui où le principe de précaution retarde toute innovation puisqu?il implique de tout savoir avant de réaliser !

Régénérer, oui, mais quoi ?
Cette aventure à ouvert la voie à la découverte des CS du sang puis à de nouvelles CS. La plus importante est sans conteste celle des cellules souches mésenchymateuses (CSM). Nom barbare qui identifie une population présente dans la moelle osseuse et capable de se différencier en cellules osseuses, en cartilage, en tendons et en certaines cellules musculaires. Vous imaginer les possibilités thérapeutiques : réparer les fractures qui ne consolident pas, réparer les cartilages des articulations, traiter les lésions cutanées irréversibles post-irradiation ou au cours du diabète? Ces CSM sont facilement
Depuis on a identifié de multiples CS : du système nerveux, du foie, des muscles?Toutes ces voies sont explorées. Certaines se concrétiseront. D?autres s?avéreront irréalisables. Mais les espoirs sont grands. L?une des applications la plus marquante est la réparation du c?ur après un infarctus. Les premiers essais sont en cours depuis quelques années. On cherche encore la meilleure source de cellules : les meilleures candidates sont les CSH et les CSM. 100 000 patients /an en France pourraient bénéficier de ce traitement curateur.
Tout ceci tend à nous aider à vivre plus longtemps. La belle affaire si la qualité de vie ne suit pas. Ainsi, à coté de ces applications excitantes qui prétendent traiter les organes nobles comme le sang, les cellules nerveuses, le c?ur?etc, d?autres, moins « glamour » mais tout aussi indispensables, sont explorées :
le traitement de l?incontinence urinaire qui touche une femme sur trois après 50 ans, l?impuissance après prostatectomie radicale post-cancer de la prostate, la destruction osseuse de nos mâchoires qui laisse chuter nos dents?.Les deux opérations qui ont radicalement changé la vie des anciens ne sont-elles pas celles de la cataracte et de la prothèse de hanche alors même que furent réalisées les premières greffes de c?ur : voir et marcher, n?est ce pas le minimum ?
La médecine régénérative a toutes ces ambitions à la fois. Toutes n?aboutiront pas, mais toutes feront avancer la connaissance.

La science aussi a ses révolutions
Une date historique, le 5 juillet 1996, non retenue comme telle mais qui bouleversa tout, comme le fit la découverte de Galilée.
Que ce passe t-il ce jour-là ? Dolly, la brebis clonée, naît. Tous nos dogmes volent alors en éclat ! Il était inconcevable qu?une cellule mature puisse faire machine arrière et réacquérir des propriétés de totipotence. En transférant le noyau d?une cellule de la peau dans un ovule, les biologistes réalisent l?impensable : le clonage. Une cellule mature destinée à mourir revient en arrière : c?est une forme de résurrection cellulaire.
Puis tout s?emballe. En 1998 ont identifie chez l?homme les cellules souches embryonnaires. Présentes dans l?embryon uniquement au 5ème jour post-fécondation, elles sont capables de se différencier en toutes les cellules du corps humain, sans exception. Mais elles n?ont plus, heureusement, la capacité de donner naissance à un être humain.. La société est néanmoins en droit et en devoir de se pencher sur les problèmes éthiques que l?origine de ces cellules soulève. Voyons-y un espoir pour la médecine plus qu?un fantasme de l?avènement du surhomme. Ces recherches sur l?embryon, interdites en France?mais autorisées par dérogation ( !), sont extrêmement encadrées par l?Agence de la Biomédecine avec l?aide d?un groupe d?experts dont je fais partie. La loi de bioéthique en cours de ré-analyse se prononcera très prochainement sur ce fait scientifique de société.
Les avancées que cette recherche a permises sont néanmoins immenses. Nous avons ainsi pu identifier les quatre gènes qui confèrent à une cellule la pluri potence. En 2006, deux équipes US et japonaises conçoivent en effet en laboratoire une cellule ayant toutes les caractéristiques des cellules embryonnaires à partir d?une cellule de ?la peau. On peut maintenant, en créer à partir de quasiment n?importe quelle
cellule, même d?un cheveu ! Ces cellules merveilleuses s?appellent les cellules souches adultes pluripotentes induites (ou iPS dans le jargon scientifique). S?il ne s?agit pas de réincarnation cellulaire, qu?est-ce ?
Quel paradoxe cependant. Si elles sont une alternative à la recherche sur les cellules souches embryonnaires tant controversées, elles sont toutefois le fruit direct de la connaissance issue de cette recherche. Les iPS n?existeraient pas si la recherche sur l?embryon n?avait pas eu lieu. Tout est dans tout, et inversement !
A peine conçues, ces cellules ont déjà leur avenir tout tracé : dans les banques ! Leur mode de génération et leur capacité de produire n?importe quel type cellulaire en font des sources inépuisables de cellules pour régénérer les tissus lésés. Tous les organes sont concernés. Tous sont explorés. Des banques d?iPS sont déjà en cours de conception de par le monde.
Mais restons prudents. La recherche s?enflamme parfois très vite. Les effets de mode existent là aussi comme partout ailleurs. La nature se rebiffe parfois. Pur produit de la manipulation des hommes, ces cellules pourraient nous décevoir. Il n?est pas si facile de remplacer la nature. Aussi, gardons-nous bien de rejeter les cellules souches embryonnaires.

Un exemple de ce que peut nous réserver la médecine régénérative.
S?il est une application emblématique c?est la génération de globules rouges (GR) à partir de CS pour la transfusion sanguine. Notre équipe de recherche de la faculté de médecine Pierre et Marie Curie s?est penchée sur ce sujet. Nous avons ainsi créé les conditions de génération de grandes quantités de GR à partir de CS du sang de cordon. A partir d?un seul sang de cordon il est en théorie possible de produire l?équivalent d?une cinquantaine de culots globulaires. De quoi résoudre une grande partie des problèmes d?approvisionnement. L?avenir de cette approche dépend maintenant de notre capacité à passer au stade de production industrielle. Un véritable challenge. Un défi technologique que tente de relever?l?armée Américaine. Sur la base de nos travaux elle a en effet lancé un appel d?offres pour concevoir une machine à produire automatiquement de grandes quantités de GR universels O négatifs. Un consortium d?équipes académiques, dont la nôtre, et d?entreprises de biotechnologie s?est lancé dans cette aventure. D?ici 2 à 4 ans on saura si ce rêve est réalisable !

Mais on imagine déjà la suite. Notre équipe vient de démontrer la possibilité de générer des GR à partir des cellules souches pluripotentes induites, les fameuses iPS. Une nouvelle voie de recherche est ouverte : on sait que quelques dizaines de ces lignées, bien choisies, pourraient nous permettre de répondre à la diversité des groupes sanguins de?toute l?humanité.
Cet exemple est en tout point exemplaire des fantastiques espoirs de la médecine régénérative, d?une part et des défis à relever d?autre part. Tous les acteurs sont ici présents : les CS du sang de cordon, les CS adultes pluripotentes, les besoins d?une haute technologie, les besoins de santé publique.

L?unité de bio-ingénierie cellulaire et tissulaire de l?EFS
En quelques années nous sommes passés de la greffe de moelle osseuse à la thérapie cellulaire (TC). Puis de la TC à l?Ingénierie Cellulaire et Tissulaire. Nous nous préparons déjà à entrer dans l?ère de la Cellule-Médicament. Mais, revers de la médaille, cette haute technicité est soumise à un ensemble de réglementations, françaises et européenne.
C?est ce qui a amené l?Etablissement Français du sang (EFS) à construire l?Unité de Bioingénierie Cellulaire et Tissulaire sur le site de l?Hôpital Henri Mondor de Créteil où une soixantaine de chercheurs et ingénieurs travailleront dans 2000m2 de laboratoires et de salles blanches, sous ma direction.
L?ouverture de cette unité est l?aboutissement d?une longue réflexion menée depuis une dizaine d?années. Lors de mes fonctions à l?Agence Française du Sang il m?est en effet apparu indispensable de doter la transfusion de l?Ile de France d?un outil moderne et performant de thérapie cellulaire, capable de répondre aux exigences de santé publique. Ce projet a été soutenu par les présidents successifs, de l?Agence Française du sang puis de l?EFS. Dix ans pour aller de l?idée à la réalisation. Un délai digne de la recherche ! Mais l?outil est maintenant là, avec une double mission : d?une part produire des greffons cellulaires pour la région Ile de France, d?autre part offrir une structure de recherche et de transfert technologique, qui s?inscrit dans la mission nationale de l?EFS.

La vocation de ce centre est d?aider les médecins et les chercheurs qui ont un projet de médecine régénérative, à aboutir un protocole clinique.
Les principales cibles de cette unité sont les CS hématopoïétiques pour le traitement des maladies du sang et les CSM pour la réparation osseuse. Deux banques sont intégrées dan l?unité : une de sang de cordons, en réseau avec les banques du monde entier et déjà opérationnelle, une de cellules souches pluripotentes adultes, les iPS, en cours de réalisation.

Vous aviez raison de vous poser toutes ces questions. J?ai bien évoqué des problèmes de nature cosmétique avec les cellules souches issues de la graisse, abordé des concepts de résurrection avec la brebis Dolly, d?éternité avec les cellules embryonnaires, de réincarnation avec les iPS. Vous avez maintenant toutes les données pour imaginer l?avenir de ce que sera demain la médecine de nos enfants et qui se conçoit aujourd?hui.

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