La physiopathologie de l’inflammation

L’inflammation, réponse de l’organisme vis-à-vis des agressions, est sous-tendue par des mécanismes complexes et non univoques, qu’il serait illusoire de vouloir résumer. Au cours des dernières années, des progrès considérables ont été accomplis dans la compréhension des mécanismes de déclenchement et de régulation de l’inflammation, ce qui a conduit à la production de nouveaux médicaments.
L’enjeu est important, puisque les phénomènes inflammatoires peuvent jouer un double rôle en physiopathologie : ils sont indispensables à la défense de l’organisme, et leur éventuelle insuffisance est préjudiciable à celle-ci. Cela explique l’importance des phénomènes de régulation de l’inflammation. Le contrôle quantitatif de la réponse qui en découle est quantitatif et qualitatif, puisqu’il existe plusieurs types de réponses inflammatoires, adaptées à différentes sortes d’agressions.

La réponse inflammatoire qui constitue l’élément essentiel de la dynamique de l’immunité innée, est complémentaire de la réponse immunitaire, base de l’immunité acquise. La réaction inflammatoire, présente très tôt, joue un rôle potentialisateur majeur dans les premières étapes de la réponse immunitaire.

Définition
La réaction inflammatoire est l’ensemble des moyens mis en œuvre lors d’une modification de l’organisme, en général une agression, endogène ou exogène, nécessaires au maintien de son intégrité. Elle agit d’abord comme un moyen d’alerte des centres de surveillance mais aussi comme un moyen de lutte contre l’agression. Elle implique la mise en œuvre de différentes fonctions dans un ordre très précis et l’interaction entre des cellules et des facteurs solubles.
L’ordre d’apparition des cellules dépend de l’agent inducteur, de la localisation de l’agression, mais aussi des capacités migratoires des cellules.
Les facteurs solubles, directement responsables des manifestations cliniques, regroupent le complément, les cytokines, les dérivés de l’acide arachidonique, les protéines de la phase aiguë de l’inflammation, qui sont tous des facteurs non spécifiques, et les anticorps qui sont eux spécifiques de l’agent inducteur.
Notions d’inflammation aiguë et d’inflammation chronique
- Inflammations aiguës : Il s’agit de la réponse immédiate à un agent agresseur, de courte durée (quelques jours ou semaines), d’installation souvent brutale et caractérisée par des phénomènes vasculo-exsudatifs intenses. Les inflammations aiguës guérissent spontanément ou avec un traitement, mais peuvent laisser des séquelles si la destruction tissulaire est importante.
- Inflammations chroniques : Inflammations n’ayant aucune tendance à la guérison spontanée et qui évoluent en persistant ou en s’aggravant pendant plusieurs mois ou plusieurs années. On peut distinguer deux types de circonstances de survenue des inflammations chroniques : les inflammations aiguës évoluent en inflammations prolongées subaiguës et chroniques lorsque l’agent pathogène initial persiste dans les tissus (détersion incomplète) ou lorsqu’une inflammation aiguë récidive de façon répétée dans le même organe en entraînant à chaque épisode des destructions tissulaires de moins en moins bien réparées.
Les inflammations peuvent parfois se manifester d’emblée sous une forme apparemment chronique. La phase aiguë vasculo-exsudative est passée inaperçue car brève ou asymptomatique. C’est souvent le cas de maladies auto-immunes, ou d’affections où les mécanismes dysimmunitaires sont prépondérants (exemple : hépatite chronique active secondaire à une infection par virus de l’hépatite B ou C).

Les médiateurs de l’inflammation :
• LES MEDIATEURS PRÉFORMÉS :
Ces médiateurs, rapidement disponibles, peuvent être libérés en totalité après exocytose des granules des leucocytes (effet immédiat).
• Les amines vaso-actives : elles sont surtout impliquées dans la phase d’initiation et exercent des effets vasomoteurs (histamine des mastocytes, sérotonine des plaquettes) mais aussi chimiotactiques (histamine des mastocyte)
• Les protéases : sont surtout impliquées dans la phase la phase d’initiation de la réaction inflammatoire (phase vasculaire). Elles interagissent dans les systèmes de la coagulation, la fibrinolyse, l’activation du complément (cascade proteolytiques).
Des serine-proteases (plasmine, granzyme B) et surtout des metalloproteases (MMPs stimulées par les cytokines pro-inflammatoires) agissent aux étapes ultérieures. En participant à le proyteolyse matricielle, elles favorisent les migrations aux sein de la matrice extracelleulaire. Elles peuvent aussi exercer des effets délétères sur les tissus cibles. Cette activité proteolytique est accrue sous l’effet des cytokines comme le TGF‚, l’IL1-‚ et le TNF · provenant des cellules inflammatoires.
• Les protéines des granules des polynucleaires :
Les protéines cationiques sont particulièrement retrouvées dans les granules spécifiques des polynucléaires éosinophiles (major basic protein ou MBP, protéine cationique de l’éosinophile ou ECP, neurotoxine ou EDN,…). Elles sont cytotoxiques et activatrices. Leurs effets délétères sont décrits surtout dans l’asthme allergique.

• LES MÉDIATEURS NÉOFORMÉS :
• Les cytokines et les chemokines :
LES CYTOKINES PRO ET ANTI-INFLAMMATOIRES : L’INFLAMMATION DANS LE TEMPS
Un certain nombre de cytokines jouent un rôle essentiel dans le déclenchement et l’amplification de la réponse inflammatoire (cytokines proinflammatoires) et dans sa régulation négative (cytokines anti-inflammatoires). La plupart d’entre elles sont produites par des cellules de la lignée monocyte/ macrophage.
Schématiquement, lorsqu’un monocyte (forme circulante du macrophage) ou un macrophage récemment arrivé dans un tissu, est activé, il produit une première vague de cytokines pro- inflammatoires. Celles-ci vont déclencher en cascade les phénomènes inflammatoires locaux (activation d’enzymes, libération de médiateurs) mais également généraux. Le « trop-plein » de cytokines pro-inflammatoires produites au site de l’agression a des effets à distance : production des protéines de l’inflammation par l’hépatocyte, fièvre, activation de l’axe hypothalamohypophysaire et de la surrénale, éventuel choc septique, et à moyen terme anémie, cachexie.
Les principales cytokines pro-inflammatoires sont l’Interleukine-1 (IL-1) alpha et bêta, le Tumor Necrosis Factor alpha (TNF- a), l’IL-6, le GM-CSF (facteur de croissance commun aux granulocytes et monocytes, qui a également des effets en périphérie).
Cette production est constamment associée à la libération, par le monocyte/macrophage lui-même, de substances à effet anti-inflammatoire, qui ne sont pas toutes des cytokines, et jouent un double rôle ; système tampon et terminaison de la réponse.

LES CHIMIOKINES : L’INFLAMMATION DANS L’ESPACE
Les chimiokines, cytokines à effet chimiotactique, sont produites au site de l’inflammation, essentiellement par les macrophages, mais également par les cellules endothéliales. Elles permettent aux leucocytes de passer du torrent circulatoire vers les tissus, puis les guident vers le lieu du conflit.
Les chimiokines, une fois sécrétées, ont des comportements différents des cytokines classiques : elles peuvent franchir les cellules endothéliales par transcytose, et surtout se fixent sur les protéoglycanes de la matrice extra-cellulaire, d’une part à la surface du vaisseau, d’autre part dans les tissus.
On conçoit les limites des éventuels dosages de chimiokines circulantes. Les récepteurs de chimiokines appartiennent à la famille des récepteurs bêta-adrénergiques.
Le système des chimiokines est extrêmement complexe et impossible à décrire ici, pour plusieurs raisons. Il comporte un très grand nombre d’intervenants : on connaît une cinquantaine de chimiokines, divisées en quatre familles (CC, CXC, CX3C, C), et agissant sur une vingtaine de récepteurs (CCR1 à CCR10, CXCR1 à CXCR5, CX3CR1, XCR1).

• Les médiateurs lipidiques :
Le PAF-acether et les eicosanoides (prostaglandines et leucotriene) sont synthétisés à partir de phospholipides membranaires sous l’action d’enzymes (phospholipase A2, voie cyclo-oxygénase des prostaglandines et des thromboxanes, voie lipo-oxygénase des leucotrienes). Ils sont actifs sur un grand nombre de cellules impliquées dans la réponse inflammatoire et agissent aussi comme des facteurs chimiotactiques capables de recruter et de précativer les cellules pour les rendre plus sensibles à l’action des autres médiateurs.

• Les radicaux libres dérivés de l’oxygène :
Formés lors de la phagocytose, ils ont une action nécrosante locale (notamment endommagent les cellules endothéliales), inactivent des anti-protéases (dont l’alpha1-antitrypsine), activent la phospholipase A2 (d’où la synthèse de leucotriène B4, chimio-attractant des polynucléaires et la synthèse du PAF). Leurs effets potentiellement dangereux sont contrebalancés par des anti-oxydants présents dans le sérum, les liquides extra-cellulaires et les cellules.
Trois systèmes enzymatiques dépendant de l’oxygène ont été décrits : le système NADPH-oxydase, le système peroxydase et la voie de la NO synthase inductible par les cytokines pro-inflammatoires.

Déroulement général des différentes étapes de la réaction inflammatoire :
La réaction inflammatoire est un processus dynamique comportant plusieurs étapes successives :

• Réaction vasculo-exsudative
Elle se traduit cliniquement par les quatre signes cardinaux classiques de l’inflammation aiguë : rougeur, chaleur, tuméfaction, douleur. Elle comporte trois phénomènes : une congestion active, un œdème inflammatoire (l’exsudat), une diapédèse leucocytaire.

• Congestion active
Il s’agit d’une modification du calibre vasculaire qui apparaît très rapidement, après une brève vasoconstriction, et consiste en une vasodilatation artériolaire puis capillaire dans la zone atteinte. Localement, il en résulte une augmentation de l’apport sanguin et un ralentissement du courant circulatoire. Les petits vaisseaux sont dilatés et gorgés d’hématies, bordés d’un endothélium turgescent. La congestion est déclenchée par un mécanisme nerveux (nerfs vasomoteurs) et l’action de médiateurs chimiques.

• œdème inflammatoire
Il s’agit du passage dans le tissu conjonctif interstitiel ou les cavités séreuses d’un liquide appelé exsudat fait d’eau et de protéines plasmatiques. Sa traduction clinique est un gonflement des tissus qui, en comprimant des terminaisons nerveuses, est responsable de la douleur (également provoquée par certains médiateurs chimiques). Sa traduction microscopique est un aspect pâle, peu colorable et distendu du tissu conjonctif.
L’œdème inflammatoire résulte d’une augmentation de la pression hydrostatique due à la vasodilatation et surtout d’une augmentation de la perméabilité de la paroi des petits vaisseaux sous l’effet de médiateurs chimiques, dont l’histamine.
Le rôle et les conséquences de l’œdème sont l’apport local de médiateurs chimiques et de moyens de défense (immunoglobulines, facteurs de la coagulation, facteurs du complément), la dilution des toxines accumulées dans la lésion, la limitation du foyer inflammatoire par une barrière de fibrine (à partir du fibrinogène plasmatique), ce qui évite la diffusion de micro-organismes infectieux et enfin le ralentissement du courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise le phénomène suivant, la diapédèse leucocytaire.

• Diapédèse leucocytaire
C’est la migration des leucocytes en dehors de la microcirculation et leur accumulation dans le foyer lésionnel. Elle intéresse d’abord les polynucléaires (pendant les 6 à 24 premières heures), puis un peu plus tard (en 24 à 48 heures) les monocytes et les lymphocytes. Il s’agit d’une traversée active des parois vasculaires qui comporte plusieurs étapes : marginassion des leucocytes à proximité des cellules endothéliales, favorisée par le ralentissement du courant circulatoire, adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales, par la mise en jeu de molécules d’adhésion présentes sur la membrane des leucocytes et sur l’endothélium, passage trans-endothélial des leucocytes qui émettent des pseudopodes qui s’insinuent entre les jonctions inter-cellulaires des cellules endothéliales puis les leucocytes traversent la membrane basale grâce à une dépolymérisation transitoire provoquée par leurs enzymes.

La réaction inflammatoire a un rôle majeur dans la réponse aux agressions. Une meilleure compréhension des mécanismes a permis la mise en évidence de cibles thérapeutiques. De nouveaux inhibiteurs des voies de l’acide arachidonique ont permis une régression de l’incidence d’effets secondaires graves. D’autres approches touchant aux contrôles des voies de transduction sont en cours de développement. Dans toutes ces situations, l’application clinique met en évidence un rapport de l’efficacité aux effets secondaires qui traduit l’importance de ces mécanismes inflammatoires dans la défense et la survie.

Références
-Pierre MIOSSEC, Physiopathologie de l’inflammation, Rev Prat 2003 ; 53
-P. Galanaud, D. Émilie Physiologie et physiopathologie de l’inflammation J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 30, supplément au n° 1, 2001
-MC Rousselet, J.M. Vignaud, P. Hofman et F.P. Chatelet - Mai 2005, Polycopié de pathologie générale des études médicales, site internet : http://medidacte.timone.univ-mrs.fr/webcours/umvf/anapath/corpus.htm

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