Classification des antihypertenseurs

On regroupe les médicaments antihypertenseurs en plusieurs classes. Chaque classe agit différemment pour faire baisser la tension artérielle selon qu’elle agit sur le système nerveux autonome, sur la fibre musculaire lisse de la paroi vasculaire ou sur le système rénine-angiotensine. On reconnaît les principales casses thérapeutiques qui sont :

Les diurétiques :
Les diurétiques sont doués d’une grande efficacité antihypertensive et ont été les premiers testés dans des essais thérapeutiques concluants montrant qu’une baisse du risque cardiovasculaire et de la mortalité leur était attribuable. Il existe principalement quatre sites de réabsorption où agissent les diurétiques en augmentant la fraction sodée excrétée : trois au niveau du néphron et un sur une portion du tube collecteur. chose qui fait leurs classifications et qui regroupe :
Les thiazidiques et apparentés inhibent le cotransport du sodium (Na) et du chlore (Cl) à travers la portion proximale du tube contourné distal où 5 à 8 % du Na est normalement réabsorbé. Ils sont couramment employés à faible dose, souvent en associations fixes. Ce sont « les » diurétiques de l’hypertension artérielle même si leur emploi n’est pas conseillé en cas d’insuffisance rénale évolutive ou de clairance < 30 ml/min.
Les diurétiques de l’anse bloquent la réabsorption du chlore par inhibition du cotransport Na/K/Cl dans la branche ascendante de l’anse de Henle, site habituel d’une importante réabsorption sodée estimée à 35-45 %. On peut comprendre ainsi leur action plus rapide et plus intense que les autres. Les posologies employées ne sont pas limitées par l’insuffisance rénale, ce qui devrait logiquement restreindre à ce cas et à celui de l’insuffisance cardiaque leur indication dans l’hypertension artérielle.
Les épargneurs potassiques agissent indépendamment de l’aldostérone, en distalité du tube contourné distal et associent une baisse de l’excrétion potassique et hydrogénée, ions H+, à une augmentation d’environ 2 % de la fraction sodée excrétée. Ils sont faiblement saliurétiques et par nature hyperkaliémiants. De ce fait, ils sont presque exclusivement associés à l’hydrochlorothiazide ou un diurétique de l’anse.
Les antialdostérones sont aussi faiblement natriurétiques et bloquent de façon compétitive les récepteurs minéralocorticoïdes à la jonction du tube contourné distal et du tube collecteur. Ils sont souvent utilisés en association fixe avec les thiazidiques. En plus de leur indication de choix en cas d’hyperaldostéronisme primaire ou dans l’insuffisance cardiaque congestive, les antialdostérones protègent les organes cibles de l’hypertension artérielle. En effet, la présence de récepteurs de l’aldostérone dans de nombreux tissus, cerveau, vaisseaux, cœur ou rein notamment, est une clé du processus de fibrose et de sclérose au cours de l’activation minéralocorticoïde. Également, l’activation du système rénine-angiotensine par l’aldostérone participe à des processus d’altération tissulaire par le biais, entre autres, de médiateurs de l’inflammation et du stress oxydatif.

Inhibiteurs adrénergiques bétabloquants
Par le propanolol qui était le premier introduit, Ils apparaissent en bonne place dans le traitement de l’hypertension artérielle surtout associée aux pathologies coronaires et à l’insuffisance cardiaque.
Les bêtabloquants inhibent de façon spécifique et compétitive les récepteurs bêta-adrénergiques périphériques mais aussi centraux s’ils passent la barrière hémoméningée. L’effet hypotenseur est associé à un abaissement de la fréquence cardiaque et du volume d’éjection ventriculaire gauche. Mais la baisse de débit cardiaque stimule les barorécepteurs de contre-régulation, causant une vasoconstriction périphérique par voie alpha-adrénergique. De fait, les principaux mécanismes antihypertenseurs des bêtabloquants restent encore largement inconnus, mais pourraient être en rapport avec une inhibition de la rénine.
La sélectivité aux récepteurs bêta-1, dénommée « cardiosélectivité », est une propriété des bêtabloquants pouvant limiter les effets secondaires, notamment bronchiques et microvasculaires. Cet avantage doit être toutefois tempéré par l’absence de spécificité moléculaire absolue et par le fait qu’aucun tissu, cardiaque, vasculaire ou bronchique ne contient exclusivement qu’un seul type de récepteur bêta-1 ou bêta-2. L’activité sympathique intrinsèque est une particularité de synthèse qui tend à limiter l’effet bradycardisant mais aussi les effets secondaires microcirculatoires, bronchiques et métaboliques.
Les bêtabloquants ont longtemps été en bonne place dans la thérapeutique antihypertensive et restent d’actualité en cas d’hypertension artérielle associée à l’insuffisance coronaire et cardiaque. Mais la découverte d’effets secondaires sur le métabolisme glucidique et lipidique tend à remettre en cause leur intérêt en première intention de traiter et alimente la controverse sur leur efficacité en termes de mortalité cardiovasculaire. Il n’y a toutefois pas d’argument formel, à l’heure actuelle, pour une relégation en deuxième ou troisième intention de traiter, ou pour un arrêt de prescription en général des bêtabloquants dans l’hypertension artérielle, à l’exception documentée de l’aténolol qui n’a pas d’indication dans l’insuffisance cardiaque.

Inhibiteurs calciques
Il s’agit d’un groupe hétérogène de molécules qui peut être divisé chimiquement en dihydropyridines (DHP) et non-dihydropyridines (non-DHP) avec pour conséquence principale une sélectivité vasculaire plus grande pour les DHP.
Les inhibiteurs calciques agissent sur le canal calcique de type L voltage-dépendant de la membrane plasmatique des cellules musculaires lisses vasculaires et cardiaques. La distinction entre DHP et non-DHP tient à une différence d’affinité pour le site d’inhibition alpha-1 des sous-unités canalaires transmembranaires. La baisse des résistances vasculaires est dans tous les cas responsable d’une réaction contre-régulatrice baroréflexe à l’origine d’une activation sympathique alpha-adrénergique plus importante avec les DHP, pouvant entraîner une tachycardie. Cet effet adrénergique, qui tend à diminuer l’effet hypotenseur, s’atténue toutefois en utilisation chronique.
Dans l’hypertension artérielle en monothérapie, leur utilisation entraîne une baisse de 10 à 20 % des chiffres tensionnels avec une efficacité équivalente aux diurétiques, IEC ou bêtabloquants et une assez bonne tolérance, quelle que soit la tranche d’âge ou la population [15]. Il convient d’éviter les non-DHP associées aux bêtabloquants car elles peuvent entraîner des troubles conductifs. Dans les pathologies cardiaques, les DHP sont plutôt tachycardisantes tandis que les non-DHP ont tendance à ralentir la fréquence cardiaque. Les non-DHP ont montré, comme le vérapamil, leur intérêt dans l’insuffisance coronaire de même que l’amlodipine [16], une DHP de longue durée d’action. Sur le rein, les inhibiteurs calciques ont un effet discrètement natriurétique.
Les inhibiteurs calciques n’ont pas d’interaction avec le métabolisme ionique, glucidique ou lipidique. L’effet vasodilatateur direct et intensif, surtout pour les DHP, peut entraîner des céphalées, des bouffées vasomotrices et des palpitations en rapport avec la tachycardie initiale. Les inhibiteurs calciques sont responsables aussi d’oedèmes des membres inférieurs, de mécanisme mal connu, qui peuvent motiver l’arrêt du traitement. Des formes galéniques plus liposolubles pourraient minimiser cet effet secondaire. Par ailleurs, la liposolubilité favorise un passage hémoméningé avec effet sympathique central. L’utilisation des inhibiteurs calciques est controversée en cas de grossesse.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
La plupart des IEC [3] sont des prodrogues liposolubles de la molécule active, qui sont généralement bien absorbées par les tissus, ce qui contribue aux effets généraux de cette classe thérapeutique et ce d’autant plus qu’un effet tissulaire persiste, même en cas de retour à la normale de l’activité plasmatique de l’enzyme de conversion. Le système rénine-angiotensine est présent dans le rein mais aussi la paroi des vaisseaux, le myocarde, le cerveau et son activation associée à un processus inflammatoire est cause de fibrose et de sclérose [22]. L’inhibition de ce système a un effet protecteur maintenant bien établi. L’accumulation d’angiotensine I comme substrat inactif et la levée du rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II tendent à augmenter la sécrétion de rénine, mais parallèlement, les IEC empêchent la dégradation des bradykinines qui ont notamment un rôle vasodilatateur et natriurétique.
Dans l’hypertension artérielle, l’efficacité des IEC sur la baisse des chiffres tensionnels est équivalente aux autres classes thérapeutiques mais semble surtout indissociable de l’effet protecteur cardiovasculaire [23], notamment en cas d’insuffisance coronaire [24] ou cardiaque, de néphropathie avec ou sans diabète associé. Dans les pathologies cardiaques, les IEC augmentent l’espérance de vie en cas de dysfonction ventriculaire gauche, qu’elle soit ischémique ou non, sévère et modérée. Sur le rein, l’effet des IEC est une vasodilatation artériolaire par l’inhibition de production de l’angiotensine II. Cela diminue les résistances intrarénales dans le réseau microvasculaire glomérulaire afférent et efférent, abaisse la fraction de filtration calculée et tend à limiter la progression des néphropathies [25]. Les IEC n’entraînent pas de rétention hydrosodée ou d’hyponatrémie. En revanche, l’inhibition de l’aldostérone peut être responsable d’une tendance à l’hyperkaliémie, surtout en cas d’insuffisance rénale ou d’association aux ARA II et aux antialdostérones. Contrairement aux diurétiques et aux bêtabloquants, les IEC sont réputés pour améliorer l’insulinorésistance et diminuer les nouveaux cas de diabète.
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
Le blocage compétitif des récepteurs AT1 par les ARA II complète l’action des IEC sans freiner la dégradation des bradykinines. Les conséquences sont une augmentation de la sécrétion de rénine mais aussi une élévation du taux d’angiotensine II qui toutefois n’est pas susceptible de déplacer les ARA II de leurs sites et de s’opposer à leur effet antihypertensif. L’accumulation d’angiotensine II peut cependant stimuler les récepteurs AT2 avec des conséquences qui ne sont pas clairement connues. Leur durée d’action habituellement longue est un atout pour la thérapeutique antihypertensive, mais l’avantage indiscutable des ARA II est qu’ils n’augmentent pas le taux des bradykinines généralement responsables de toux, ce qui évite une cause d’arrêt du traitement au long cours.
Dans l’hypertension artérielle, l’efficacité des ARA II est clairement établie et leur très bonne tolérance ainsi que leur effet bénéfique sur la néphropathie diabétique donne à cette classe thérapeutique des perspectives prometteuses. Ils pourraient avoir une efficacité sur l’hypertrophie ventriculaire gauche et ont une indication dans l’insuffisance cardiaque congestive en cas d’intolérance aux IEC. Au niveau du rein, le blocage des récepteurs AT1 agit sur les artérioles postglomérulaires préférentiellement, avec pour conséquence une diminution de la fraction filtrée.
Les ARA II ne perturbent pas le bilan lipidique et semblent, tout comme les IEC, améliorer la sensibilité à l’insuline. Toutefois, l’inhibition de l’aldostérone peut toujours entraîner une tendance à l’hyperkaliémie, essentiellement en cas d’associations thérapeutiques ou d’insuffisance rénale. Ils sont actuellement les mieux tolérés cliniquement sans restriction d’âge, de population ou de pathologie associée. Comme pour les IEC, en cas de sténose des artères rénales, des précautions s’imposent pour le risque hypotensif initial et face à une évolution des chiffres de créatinémie, mais les ARA II jouent eux aussi dans ce cas un rôle néphroprotecteur par blocage du système rénine-angiotensine et ne sont donc pas contre-indiqués.
En définitive, les IEC et les ARA II ont maintenant démontré, au cours de nombreux essais thérapeutiques, leur efficacité à réduire la morbimortalité dans l’hypertension artérielle mais aussi chez le coronarien, l’insuffisant cardiaque, le diabétique, l’insuffisant rénal, le sujet âgé et en cas de syndrome métabolique.

Alphabloquants périphériques
Leur activité alpha-1-bloquant très sélective antagonise la noradrénaline de façon compétitive au niveau des récepteurs postsynaptiques périphériques [2]. Les alphabloquants périphériques sont d’efficacité équivalente aux diurétiques, bêtabloquants, IEC et ARA II sur les chiffres tensionnels et ne semblent pas altérer le profil lipidique ou la sensibilité à l’insuline. Ils peuvent être utilisés en cas d’insuffisance cardiaque congestive ou associés à un diurétique et un bêtabloquant dans l’hypertension artérielle sévère avec une bonne tolérance. Rarement, une baisse tensionnelle brutale peut survenir dans l’heure qui suit la première prise avec manifestations cliniques de type lipothymique. Ces effets sont dose-dépendants et sont augmentés par la déplétion sodée. L’initiation du traitement doit donc être progressive et privilégier les formes retards, notamment chez le sujet âgé afin d’éviter une hypotension orthostatique. Sont essentiellement utilisés la prazosine et l’urapidil, qui comportent une composante sérotoninergique.

Antihypertenseurs centraux
Ils inhibent le système nerveux sympathique au niveau central en stimulant la voie alpha-2 adrénergique [2]. Leur efficacité antihypertensive est démontrée mais ils n’offrent pas d’avantage sur la cardio- ou la néphroprotection et sont à l’origine d’hypotension orthostatique chez le sujet âgé. Leur indication est donc passée en retrait par rapport aux autres classes thérapeutiques.
L’alphaméthyldopa est un analogue structural de la L-dopa métabolisé au niveau central en alpha-méthyl-noradrénaline qui abaisse le tonus sympathique en stimulant les récepteurs alpha-2 centraux. La diminution des résistances vasculaires est constante et franche mais n’entraîne pas de modification du débit cardiaque. Beaucoup moins utilisé dans la thérapeutique antihypertensive courante, il reste indiqué dans l’hypertension gravidique. Il est responsable d’hypotension orthostatique, de troubles sexuels et rarement d’ulcères gastro-intestinaux. L’action centrale peut être cause de sédation, vertiges et dépression.
La clonidine est un imidazolé qui diminue le tonus sympathique au niveau central et périphérique et augmente le tonus vagal au niveau central, par effet agoniste sur les récepteurs alpha-2. Les effets secondaires sont essentiellement la somnolence dans 50 % des cas et la sécheresse buccale dans 48 % des cas. Plus rarement et avec de fortes doses, une hypotension orthostatique peut survenir, mais de façon exceptionnelle avec la rilménidine dont l’affinité est plus grande pour les récepteurs imidazolines que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux. L’arrêt du traitement doit toujours être progressif car un effet rebond hypertensif peut survenir, lié au retour rapide des catécholamines qui avaient été inhibées sous traitement.

Vasodilatateurs artériolaires
Les vasodilatateurs artériolaires constituent un groupe chimiquement hétérogène capable d’abaisser les chiffres tensionnels de façon non spécifique quel que soit le type d’hypertension artérielle et les cofacteurs de risque associés. Ils n’ont pas prouvé leur capacité à réduire la morbimortalité, même si leur efficacité hypotensive est incontestable. Il s’agit de vasodilatateurs directs, tel l’hydralazine et le minoxidil. Ces traitements peuvent être mal tolérés en cas d’insuffisance coronaire et peuvent exposer à des œdèmes ou à l’insuffisance cardiaque congestive pour laquelle l’association à un diurétique est obligatoire.
L’apparition des nouvelles classes thérapeutiques a considérablement réduit leurs indications.

Associations fixes d’antihypertenseurs
Elle est utilisée pour améliorer le pronostic comme ce qui est le cas de l’association d’un diurétique avec un IEC exemple de l’association indapamide et périndopril qui a montré un bénéfice dans la prévention macrovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant également d’autres facteurs de risque cardio-vasculaire. Dans certains cas, l’association de deux antihypertenseurs est utilisée pour minimiser les effets secondaires qui s’opposent, par exemple, pour éviter des troubles de la kaliémie dans les associations de deux diurétiques comme l’hydrochlorothiazide avec un épargneur potassique ou un thiazidique avec un antialdostérone pour lesquels la diminution et l’augmentation du potassium sanguin s’annulent plus ou moins.

La très forte prévalence et incidence de l’HTA rend l’approche épidémiologique nécessaire, toutefois la connaissance de la physiopathologie et de la pharmacologie a permis la mise au point d’un arsenal thérapeutique de mécanisme différent, qui comprend essentiellement quatre grandes classes, à savoir les diurétiques, les inhibiteurs adrénergiques bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les bloqueurs du système rénine-angiotensine associant les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) et plus récemment des antagonistes spécifiques de l’activité rénine plasmatique. Ces médicaments sont prescrits selon le contexte pathologique du patient comme par exemple les IEC qui sont préconisés chez le diabétique pour leurs néphroprotection. Il apparaît donc nécessaire chez l’hypertendu d’établir un profil de risque, en fonction de tous les cofacteurs de risque, afin de choisir une thérapeutique adaptée qui dans la grande majorité des cas doit être poursuivie à vie. De ce fait la recherche dans ce domaine suscite toujours des intérêts et pourquoi pas une recherche sur une molécule à visée non seulement symptomatique mais curatif comme un vaccin contre l’hypertension par exemple ?

Bibliographie :
1)B. Gnakaméné, M. Safar, J. Blacher « traitement medical de l’hypertesion artérielle » 11-302-B-10 EMC 2009
2)Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al « Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus : a randomised controlled trial. Lancet 2007 ;370:829-40. Minerva 2007 ;6(10): 150-151

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