Méthodes d’études des antipyrétiques

Les médicaments doués d’un pouvoir antipyrétique et largement utilisés sont l’acétaminophène, et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). D’autres substances ont cette capacité d’atténuer la fièvre, on cite entre autres, les alcaloïdes et certaines plantes (1,7) (Ximenia americana, Chenopodium ambrosioides L « Mkhinza »). Néanmoins l’utilisation de ces derniers demeure restreinte, en raison de l’absence d’une évaluation appropriée. L’évaluation des antipyrétiques se déroule en deux phases, préclinique et clinique, de nombreuses méthodes sont utilisées ; les méthodes les plus validées en préclinique sont l’induction de la fièvre sur des modèles animaux, en phase clinique la modélisation de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique, dite encore le modèle intégré pharmacocinétique – pharmacodynamique est la méthode la plus appropriée.

Malgré le progrès remarquable achevé dans la compréhension des mécanismes de la thermorégulation, le nombre d’antipyrétiques efficaces et sans danger disponibles pour la pratique clinique demeure restreint. Le développement préclinique des antipyrétiques confronte en effet plusieurs obstacles, on cite particulièrement la difficulté d’induire la fièvre chez les petits animaux. En plus des contraintes économiques concernant l’élevage et la maintenance des petits animaux, l’hyperthermie induite par le stress, très bien connue, qui masque la fièvre induite par les pyrogènes en augmentant le contrôle des valeurs de température. L’induction de la fièvre chez l’animal par injection de substances pyrogènes est le principe fondamental de l’évaluation préclinique de l’action antipyrétique des médicaments. Cette méthode est pratiquée selon divers protocoles, nous décrivons ici la méthode d’induction par la levure du boulanger (2), qui parait à notre avis une méthode appropriée pour l’évaluation préclinique des antipyrétiques. La substance pyrogène utilisée est la levure du boulanger asséchée, une variété de champignon unicellulaire appelée Saccharomyces cerevisiae ; celle-ci est suspendue dans un soluté de Na Cl dilué à 0,9 %. Les antipyrétiques expérimentaux sont suspendus dans un soluté de polysorbate à 5 % et un soluté de sérum salé dilué à 0,9 %. Les doses d’antipyrétiques administrés sont choisies en fonction des courbes dose-effet et n’ont pas d’effet en elles-mêmes sur l’expérimentation. Les animaux utilisés sont habituellement des rats de la sous-espèce de Wistar. Ces derniers sont mis dans une cage et regroupés en 8 groupes. Les conditions de l’expérimentation sont : une température de 23°C +/- 1, un cycle lumière-obscurité 12 h lumière : 12 h obscurité, une alimentation standard de laboratoire et l’eau du robinet ad libitum. Tous les animaux sont transférés à la salle d’expérimentation 2 heures avant l’essai pour l’acclimatation à l’environnement. Les températures sont prises entre 8 h et 19 h, la température de la salle est maintenue à 23°C +/- 1. Chaque animal est utilisé une seule fois, et pas plus d’un animal par portée n’est désigné pour un groupe. La température rectale est prise par insertion d’un thermomètre lubrifié dans le rectum des animaux, le thermomètre étant lié à un outil électronique qui fait apparaître la valeur de la température à une précision de 0,1°C. Après la prise de la température initiale de base, on administre aux animaux la solution de levure par voie péritonéale. Les températures rectales sont prises toutes les heures jusqu’à 12 heures. Il a été démontré que la température rectale est altérée par la manipulation des animaux au cours de l’essai, pour cela les animaux sont tenus pour une période de deux jours pour la familiarisation, on leur injecte le soluté salé et leur prend la température rectale comme décrit.

Les paramètres suivants sont évalués :
- L’effet de la familiarisation sur la température rectale et sur la fièvre induite par levure, celui-ci est déterminé par la comparaison du groupe expérimental à un groupe témoin.
- Effet de l’antipyrétique sur la température de base : Les températures rectales sont prises durant 4 heures, au terme de ce délai les médicaments antipyrétiques sont administrés par voie parentérale, puis les températures sont enregistrées pendant 8 heures.
- L’effet de l’antipyrétique sur la fièvre induite par la levure de boulanger : les températures rectales sont enregistrées pendant 8 heures après injection du pyrogène.
Au terme de l’expérimentation, une analyse statistique est menée. Les températures de base et les variations de la température rectale sont exprimées en tant que moyenne +/- l’erreur standard de la moyenne des différences de la température rectale à 7 h. Les données sont analysées par l’analyse de variance à deux ou trois critères (ANOVA), en considérant le temps de mesures comme étant une variable intra-sujet. L’analyse post hoc est effectuée par le test des rapports des variances (F-test) et le test de Newman-Keuls quand c’est approprié. Une valeur de P < 0.05 est considérée comme statistiquement significative.

L’évaluation clinique
L’évaluation clinique des antipyrétiques repose essentiellement sur l’analyse des relations existant entre les doses et les effets thérapeutiques et/ou indésirables (3). Cette analyse implique une connaissance approfondie non seulement de la pharmacocinétique (PK) et de la pharmacodynamie (PD) de la molécule mais aussi de la relation entre ces deux entités (relation PK-PD). La pharmacocinétique décrit l’évolution des concentrations (le plus souvent plasmatiques) du (ou des) principe(s) actif(s) en fonction des doses administrées et de la durée. La pharmacodynamie décrit l’évolution des effets en fonction des concentrations du (ou des) principe(s) actif(s) au site d’action de la molécule. La relation pharmacocinétique - pharmacodynamique (PK-PD), qui implique d’avoir établi un modèle pharmacocinétique et un modèle pharmacodynamique, combine, directement ou à l’aide d’un modèle de liaison, les deux modèles précédents pour prédire l’évolution des effets en fonction des doses et du temps. La modélisation PK-PD est devenue une discipline à part entière. Des méthodes et des modèles spécifiques (modèle du compartiment effet, modèle d’effet indirect…) ainsi que des logiciels (Non-Mem, PPharm, WinNonLin, SAS, MicroPharm,…) ont été développés permettant d’étudier différents types de variables, différents types d’effets et différents contextes physiopathologiques (5,6). L’étude de la relation PK-PD peut se faire tout au long du développement du médicament. Elle fait appel à des plans expérimentaux et à des méthodes de modélisation différentes en fonction du moment où elle est réalisée. Elle nécessite toujours le recueil de prélèvements sanguins pour doser le médicament et la mesure d’effets pharmacologiques et/ou thérapeutiques. Ces données expérimentales permettent d’estimer les paramètres des modèles PK et PD.
Nous décrivons ici un modèle intégré PK-PD (4), incluant trois modèles, le modèle PK mono-compartimental, un modèle de liaison et un modèle sigmoïde avec effet maximal. Dans ce dernier, l’efficacité = ∆ tempt = (tempt – tempi : ou tempt est la température prise à un moment donné t, et tempi est la température prise au début de l’étude, 15 min avant l’administration de l’antipyrétique expérimental) ; Emax= 37C - tempi. Des analyses non linéaires sont effectuées en utilisant des programmes SAS. La résolution des paramètres du modèle PK est d’abord effectuée [ka, Vd/F (ou Vd/F= (F*D)/(AUCo-) , et tlag]. En utilisant les profils temps concentration plasmatiques et les données préliminaires. La méthode de pondération différentielle de Sheiner est ensuite appliquée. On attribue une pondération de 1.0 à la concentration du médicament, tandis que la pondération attribuée à l’efficacité est déterminée par la procédure SAS LIN. Ensuite on applique une modélisation par régression non linéaire des profils concentration-temps et efficacité–temps pour résoudre les paramètres du modèle sigmoïde et du modèle de liaison, les paramètres PK étant constants. Une fonction cyclique et ou une fonction de pente est ajoutée au modèle PD, et est analysée de la même manière décrite auparavant. Les paramètres de pente considérés sont l’intercepte et la pente, les paramètres de la fonction cyclique sont le début, la durée et l’amplitude du cycle.
En somme, ce modèle intégré pharmacocinétique – pharmacodynamique permet d’évaluer chez chaque patient traité par un antipyrétique les paramètres suivants :
1. Pharmacokinetic + (Liaison + Sigmoïde Emax)
2. Pharmacokinetic + (Liaison + Sigmoïde Emax + pente)
3. Pharmacokinetic + (Liaison + Sigmoïde Emax + Cycle)
4. Pharmacokinetic + (Liaison + Sigmoïde Emax + pente + Cycle)

En guise de conclusion et à la lumière de cette vue d’ensemble de l’évaluation des antipyrétiques, on peut expliquer la lenteur d’innovation dans ce champs par la complexité des procédures techniques de développement. Cette complexité est en outre accrue par les contraintes éthiques, économiques et parfois techniques liées à la recherche clinique chez l’enfant, étant donné que la population cible des antipyrétiques est représentée en majeure partie par les enfants. Un assouplissement de la réglementation de la recherche clinique chez l’enfant et le développement de méthodes plus simples et plus pratiques d’évaluation peut permettre des avancées dans le domaine des antipyrétiques.

Bibligraphie :
1-José M. et al. Anti-infl ammatory activity of alkaloids : A twenty-century review. Revista Brasileira de Farmacognosia Brazilian Journal of Pharmacognosy 16 (1)
109-139, Jan./Mar. 2006
2-Jorgete Tomazetti et al. Baker yeast-induced fever in young rats : Characterization and validation of an animal model for antipyretics screening. Journal of Neuroscience Methods 147 (2005) 29–35.
3-John T. Wilson et al. Clinical Trials with Antipyretic Drugs in Febrile Children : A Position Statement on Exclusion Criteria. CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH VOL. 61, No. 1, JANUARY 2000
4-R. Don Brown et al. Integrated Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Model for Acetaminophen, Ibuprofen, and Placebo Antipyresis in Children. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 26, No. 5, 1998.
5-MARIONA JOSA et al. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Antipyretic and Anti-Inflammatory Effects of Naproxen in the Rat. THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS Vol. 297, No. 1 2001.
6-E. Bellissant et al. Place de la relation pharmacocinétique - pharmacodynamique dans le développement des médicaments. T h é rapie 2002 juillet-août ; 57 (4) : 347-357.
7-E. Oforah1 and I. Nweke. The Antipyresis of Chloroquine in Fever Models in Rat. Acta Pharmaceutica Sciencia 49: 139-146 (2007).

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