Antibiotiques : Classes, Familles, Groupes… Action !

Les antibiotiques sont des agents antibactériens d’origine biologique, produits par des microorganismes (bactéries ou champignons) ou préparés par hémisynthèse à partir des molécules initiales (extractives) ; certains produits obtenus par synthèse chimique (sulfamides et dérivés, l’isoniazide, les quinolones et dérivés, etc.) témoignant d’une activité antibactérienne sont classés avec les antibiotiques.
Les antibiotiques doivent être capables d’inhiber ou de détruire les bactéries responsables d’une infection sans nuire à l’organisme (patient) qui les héberge.

Le nombre élevé de molécules disponibles a depuis longtemps imposé de les classer en regroupant les produits selon divers critères : plusieurs clés de classification peuvent être proposées selon que l’on s’adresse à la formule chimique, au spectre d’activité ou à la cible bactérienne des antibiotiques.

Classification en familles d’antibiotiques
Cette classification est la plus utilisée car, fondée sur la structure chimique de base d’un chef de file, premier d’une série, elle regroupe « en familles » (ou « classes » pour les Anglo-Américains) des produits ayant des caractéristiques communes : de structure, de spectre d’activité, de cible moléculaire bactérienne, de sensibilité à des mécanismes de résistance (résistances croisées) et d’indications cliniques.
Cette classification a des limites : en effet, au sein d’une même famille, la recherche industrielle permet à partir d’un noyau commun, par hémi-synthèse, d’élaborer des produits voisins mais chimiquement modifiés par rapport au chef de file au moyen de substitutions chimiques diverses, aboutissant à des antibiotiques au spectre antibactérien plus large, avec une stabilité accrue aux mécanismes de résistance, un comportement in vivo différent chez le malade (pharmacocinétique).
Un exemple très représentatif de cette évolution est celui des b-lactamines issues soit de la pénicilline G (extraite de Penicillium notatum ou de P. chrysogenum), soit de la lignée des céphalosporines (céphalosporine C extraite à l’origine de Cephalosporium acremonium en 1953).
L’identification de la structure de la pénicilline et l’obtention du noyau 6-aminopénicillanique ; du noyau 7-aminocéphalosporanique à partir de la céphalosporine C ont été à l’origine de la multiplication par hémi-synthèse des b-lactamines : il apparaît ainsi que les nombreux produits réunis dans la famille des b-lactamines possèdent des propriétés très différentes imposant des subdivisions en sous-groupes.
Une évolution comparable a été celle de la famille des macrolides qui a bénéficié, au cours de la dernière décennie, de l’introduction en thérapeutique de molécules mieux tolérées que l’érythromycine A, chef de file de la série, ayant une plus longue demi-vie plasmatique et des caractéristiques de distribution tissulaire et intracellulaire très intéressantes dans certaines indications.
La famille des quinolones est aussi très évolutive : l’essor des fluoroquinolones est marqué essentiellement par l’évolution du spectre antibactérien et son extension.

Classification en fonction des cibles des antibiotiques dans la cellule bactérienne
La connaissance approfondie de la structure et de l’anatomie fonctionnelle de la cellule bactérienne ainsi que l’analyse de la cible moléculaire précise de chaque antibiotique au sein de cette cellule permettent de classer les antibiotiques selon ces critères.
On distingue 5 principaux mécanismes d’action.
1- Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne : lactamines, glycopeptides, fosfomycine.
2- Inhibition de la synthèse des protéines :
Ce sont les plus nombreux, comprenant notamment les macrolides, les streptogramines, les tétracyclines, les aminosides (ou aminoglycosides), le chloramphénicol, l’acide fusidique.
3- Inhibition de la synthèse des acides nucléiques : Quinolones, rifamycines, nitro-imidazolés.
4- Inhibiteurs de la membrane cytoplasmique :
Peu nombreux, souvent toxiques, actifs exclusivement sur les bacilles gram-négatifs, ce sont les polymyxines (colistine).
5- Inhibiteurs des folates :
Il s’agit des sulfamides (par analogie de structure avec l’acide para-aminobenzoïque), des diaminopyrimidines (triméthoprime, brodimoprime) qui, associés à un sulfamide, bloquent à deux niveaux la chaîne de synthèse des acides nucléiques avec un effet de synergie (association triméthoprime-sulfaméthoxazole).

Autres critères de classification des antibiotiques
1- Selon l’étendue du spectre
Le spectre d’activité d’un antibiotique est défini par la nature et le nombre des espèces bactériennes sur lesquelles il est actif (compte non tenu des souches résistantes parmi ces espèces, par acquisition d’un mécanisme de résistance).
La distinction en antibiotiques à large spectre (céphalosporines de 3e génération) et antibiotiques à spectre étroit (aztreonam, glycopeptides) est ancienne.
Ce concept évolue au sein d’une famille d’antibiotiques en fonction de la mise au point de « nouveaux » dérivés (pénicilline G : spectre étroit ; aminopénicillines : spectre « élargi » vers les gram-négatifs) ; en fonction de la mise en évidence de « nouvelles » bactéries : exemple des macrolides, classés initialement à spectre étroit, reconnus aujourd’hui comme recouvrant Chlamydia spp, Bartonella spp, Helicobacter pylori…, témoignant ainsi d’un élargissement du spectre.

2- Selon les modalités d’action antibactérienne
Les antibiotiques ont été depuis longtemps catégorisés en antibiotiques bactériostatiques, capables d’inhiber la croissance des bactéries : in vitro l’inoculum bactérien est identique au stade initial du contact antibiotique-bactéries et en fin d’observation (18 à 24 h) ; in vivo la non-multiplication bactérienne du fait de la bactériostase permet aux défenses naturelles immunitaires du patient de prendre le relais de l’action de l’antibiotique.
Macrolides, chloramphénicol, tétracyclines sont classés bactériostatiques.
Les antibiotiques bactéricides sont ceux capables de tuer la bactérie, ce qui s’exprime in vitro par une diminution de l’inoculum bactérien, passant par exemple de 105 cfu/ml à 102 ou 103 cfu/ml après quelques heures de contact d’une concentration donnée de l’antibiotique identifié comme bactéricide ; chez le patient l’emploi d’antibiotiques bactéricides est indispensable en présence d’infections sévères, où l’inoculum bactérien est élevé (107 à 109 cfu/ml) telles que méningites ou pneumopathies bactériennes, et lorsque par ailleurs il s’agit d’un patient immunodéprimé.
Plusieurs approches plus modernes interfèrent avec les notions de bactériostase et de bactéricidie. Elles font intervenir :
• Le rôle de l’espèce bactérienne : la réponse bactériostatique ou bactéricide varie selon l’espèce ; ainsi les macrolides, bactériostatiques sur la plupart des bactéries Gram positives, sont bactéricides sur Borrelia burgdorferi (agent de la maladie de Lyme) et d’autres espèces de Borrelia ;
• Le rôle des concentrations d’antibiotiques : ce rôle est démontré par les études de cinétique de bactéricidie (killing-curves) au cours desquelles on effectue les numérations des colonies bactériennes à des temps successifs après mise en contact des concentrations variées de l’antibiotique testé, avec un inoculum fixe.
Ces tests in vitro montrent pour les b-lactamines, les aminosides et d’autres produits bactéricides que la réduction de l’inoculum n’intervient qu’à certaines concentrations, les plus faibles ne témoignant que d’un effet bactériostatique ;
• La vitesse de bactéricidie, paramètre important de l’effet antibactérien d’un antibiotique : on distingue parmi les antibiotiques bactéricides, les produits rapidement bactéricides ; aminosides, fluoroquinolones, dont l’effet est dit concentration-dépendant ; les antibiotiques lentement bactéricides dont l’effet est temps-dépendant tels que les b-lactamines ou les glycopeptides.
Ces données in vitro sont de la plus grande importance pour l’efficacité de l’antibiothérapie en clinique.

1ère CIBLE : LA PAROI
I. BETALACTAMINES
LES PÉNAMS (pénicillines)
• Groupe G : de la pénicilline G
Spectre : cocci Gram + et -, bacilles Gram +.
==> Chef de file :
o Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944
==> Formes dites "retard" :
o Benzylpénicilline procaïne : Bipénicilline (semi-retard : 12 heures)
o Benzathine benzylpénicilline : Extencilline (long-retard : 15 jours)
==> Formes orales ;
o Phénoxypénicilline (Pénicilline V) : Oracilline, Ospen 1958
• Groupe M : des pénicillines antistaphylococciques
Spectre : celui de la pénicilline G ; moins actifs, ces produits ne sont pas inactivés par la pénicillinase staphylococcique. D’où leur indication dans les infections à staphylocoques producteurs de pénicillinase.
o Oxacilline : Bristopen 1963
o Cloxaciline : Orbénine 1976
• Groupe A : de l’amino-benzylpénicilline (Ampicilline)
Spectre : élargi à certains bacilles à Gram négatif ; inactivées par les pénicillinases, y compris celle du staphylocoque. Inactives sur le groupe KES et Pseudomonas aeruginosa.
o Ampicilline : Totapen 1965
o Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl, Flémoxine, Gramidil, Hiconcil
o Bacampicilline : Bacampicine, Penglobe
o Métampicilline : Suvipen
o Pivampicilline : ProAmpi
• Groupe des acyl-uréido-pénicillines
Spectre : élargi à certains bacilles à Gram négatif ; inactivées par les pénicillinases, y compris celle du staphylocoque. Actives sur Pseudomonas aeruginosa et sur certaines souches productrices de céphalosporinases (en particulier Proteus).
- uréido-pénicillines :
o Azlocilline : Sécuropen
o Mezlocilline : Baypen 1980
o Pipéracilline : Pipérilline 1980
- carboxy-pénicilline :
o Ticarcilline : Ticarpen (H) 1981
• Groupe des amidino-pénicillines
Spectre : limité aux bacilles à Gram négatif (Entérobactéries)
• Pivmécillinam : Sélexid 1982
• Groupe des Pénams, inhibiteurs des bétalactamases
Activité antibactérienne faible.
Inhibe la majorité des pénicillinases (et les bétalactamases à spectre élargi).
N’inhibe par contre qu’un faible nombre de céphalosporinases.
• Oxapénam : Acide clavulanique
o associé à l’amoxicilline : Augmentin, Ciblor 1984
o associé à la ticarcilline : Claventin 1988
• Pénicilline sulfones
o Sulbactam :
• Bétamase (H) 1991
• associé à l’ampicilline : Unacim 1992
o Tazobactam
• associé à la pipéracilline : Tazocilline (H) 1992

LES PÉNEMS : CARBAPÉNEMS
Spectre : spectre large.
Grande stabilité vis à vis de diverses bétalactamases.
o Imipénème : Tiénam (H) 1993

LES CÉPHEMS
Ce sont tous des produits à large spectre, mais dont l’intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif.
Les céphalosporines sont classées en trois catégories, selon l’histoire (Trois "générations"), leur spectre et surtout leur comportement vis-à-vis des céphalosporinases.

a) Céphalosporines de 1° génération (C1G)
Spectre : relativement résistantes aux pénicillinases ; détruites par les céphalosporinases ; Inactives sur Pseudomonas aeruginosa.
- Actives par voie orale :
• Céfalexine : Céporexine, Kéforal, Céfacet 1970
• Céfadroxil : Oracéfal 1976
• Céfaclor : Alfatil 1981
• Céfatrizine : Céfaperos 1983
- Inactives par voie orale
• Céfalotine : Kéflin (H) 1968
• Céfapyrine : Céfaloject 1974
• Céfazoline : Céfacidal 1976

b) Céphalosporines de 2° génération (C2G)
Spectre : relative résistance à certaines céphalosporinases ; léger gain d’activité sur les souches sensibles. Inactives sur Pseudomonas aeruginosa.
• Céfoxitine : Méfoxin (H) 1978
• Céfamandole : Kéfandol (H) 1979
• Céfotétan : Apacef (H) 1985
• Céfuroxime : Cépazine (VO), Zinatt (VO) 1988

c) Céphalosporines de 3° génération (C3G)
Spectre : accentuent les avantages des précédentes : résistance accrue à l’inactivation par les céphalosporinases ; gain d’activité sur les souches sensibles.
Certaines (*) sont actives sur Pseudomonas aeruginosa.
- Céphems :
• Céfotaxime : Claforan (H) 1980
• Cefsulodine (*): Pyocéfal (uniquement antipyocyanique) (H) 1981
• Céfopérazone (*): Céfobis (H) 1982
• Céfotiam : Pansporine (H) ; Taketiam, Texodil (VO) 1983
• Ceftazidime (*): Fortum (H) 1986
• Ceftriaxone : Rocéphine 1985
• Céfixime : Oroken (VO) 1988
• Cefpodoxime : Cefodox (VO), Orelox (VO) 1991
• Céfépime (*): Axépim (H)1993
- Oxacéphems :
• Latamoxef : Moxalactam (H) 1981

MONOBACTAMS
Spectre : actif uniquement sur les bacilles à Gram négatif, y compris Pseudomonas aeruginosa.
• Aztréonam : Azactam (H) 1988

II. FOSFOMYCINE
Spectre large : cocci Gram + et -, bacilles Gram + et -.
- La fosfomycine est toujours utilisée en association pour éviter l’apparition de mutants
• Fosfocine (H) 1980
- On l’utilise, par voie orale, dans le traitement monodose de la cystite aigüe chez la femme jeune :
• Uridoz
• Monuril (VO) 1990

III. GLYCOPEPTIDES
Spectre étroit : les bactéries à Gram + et principalement : staphylocoques et entérocoques (voie IV). traitement de la colite pseudo-membraneuse (VO)
• Vancomycine : Vancocine (H) 1985
• Teicoplanine : Targocid (H) 1988

2ème CIBLE : LA MEMBRANE
Ce sont des antibiotiques de nature polypeptidique.

IV. POLYMYXINES
Spectre : actifs sur les bacilles à Gram négatif
• Colistine : Colimycine 1959

V. GRAMICIDINES ET TYROCIDINE
Spectre étroit : bactéries à Gram positif
• Bacitracine : usage local
• Tyrothricine : usage local

3ème CIBLE : LE RIBOSOME
I. AMINOSIDES
Spectre large : cocci et bacilles à Gram positif (sauf les streptocoques) ; cocci et bacilles à Gram négatif, mycobactéries. Toutes les bactéries anaérobies sont résistantes.
• Streptomycine : Streptomycine Diamant 1949
• Kanamycine 1959
• Tobramycine : Nebcine, Tobrex 1974
• Amikacine : Amiklin (H) 1976
• Sisomicine : Sisolline 1980
• Dibékacine : Débékacyl, Icacine 1981
• Nétilmicine : Nétromycine 1982

AMINOCYCLITOL
Structure apparentée aux aminosides. Son usage est limité au traitement de la blenorragie gonococcique.
Spectinomycine : Trobicine 1974

II. GROUPE DES "M L S"
Spectre assez comparable à celui de la pénicilline G : cocci Gram + et -, bacilles Gram +. Totalement inactifs sur les entérobactéries et sur Pseudomonas.

A. MACROLIDES
- Spiramycine : Rovamycine 1972
- Erythromycine : Ery, Erythrocine, Erycocci 1979
- Josamycine : Josacine 1980
- Roxithromycine : Rulid 1987
- Clarithromycine : Zéclar 1994
- Azithromycine : Zithromax 1994

B. LINCOSAMIDES
- Lincomycine :Lincocine 1966
- Clindamycine : Dalacine 1972

C. SYNERGISTINES
1. utilisés comme antistaphylococciques
- Virginiamycine : Staphylomycine 1963
- Pristinamycine : Pyostacine 1973

2. ou en cas d’infections à bactéries Gram + résistantes aux autres antibiotiques dans les indications suivantes :
o pneumonies nosocomiales
o infections de la peau et des tissus mous
o infections cliniquement significatives à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine

- Dalfopristine-Quinupristine : Synercid 2000

III. PHÉNICOLÉS
Spectre large y compris rickettsies et chlamydiales
- Chloramphénicol : Tifomycine 1950
- Thiamphénicol : Thiophénicol, Fluimucyl antibiotic 1962

IV. TÉTRACYCLINES
Spectre large mais résistances fréquentes. Actives sur les germes à développement intracellulaire y compris rickettsies, chlamydiales et mycoplasmes.
- Tétracycline : Hexacycline 1966
- Doxycycline : Vibramycine, Vibraveineuse, Monocline 1970
- Minocycline : Minocine, Mestacine 1974

V. ACIDE FUSIDIQUE
Spectre limité : surtout utilisé comme antistaphylococcique
- Acide fusidique : Fucidine 1965

VI. OXAZOLIDINONES
Spectre : antibiotiques bactériostatiques réservés aux traitements des infections à Gram + résistants aux traitements habituels.
- Linézolide : Zyvoxid2001

4ème CIBLE : BLOCAGE DE L’ARN-POLYMÉRASE
RIFAMYCINES
Spectre large : mycobactéries (M. tuberculosis,
M. leprae), cocci Gram + et -, Bactéries à Gram +, divers bacilles à Gram négatif (dont Brucella). Les rifamycines sont actives sur les germes à développement intracellulaire.
- Rifamycine SV : Rifocine 1966
- Rifampicine : Rifadine 1969

5ème CIBLE : L’ADN
I. QUINOLONES
Spectre limité aux bactéries à Gram négatif à l’exception de Pseudomonas aeruginosa
- Acide nalidixique : Négram 1968
- Acide oxolinique : Urotrate 1974
- Acide pipémidique : Pipram 1975

II. FLUOROQUINOLONES
Spectre élargi au Pseudomonas et aux bactéries à Gram positif, notamment les staphylocoques.
- Fluméquine : Apurone 1978
- Péfloxacine : Péflacine 1985
- Norfloxacine : Noroxine 1986
- Ofloxacine : Oflocet 1987
- Ciprofloxacine : Ciflox 1988
- Enoxacine : Enoxor 1993
- Sparfloxacine 1994
- Levofloxacine : Tavanic 1998
- Moxifloxacine : Izilox 2000

III. PRODUITS NITRÉS
Prodrogues dont certaines bactéries peuvent réduire le radical (-NO2) ce qui fait apparaître un dérivé toxique pour l’ADN par substitutions de bases ou cassures.

OXYQUINOLÉINES
Spectre large, utilisés dans le traitement des infections urinaires ou intestinales :
- Nitroxoline : Nibiol 1969
- Tilboquinol : Intétrix 1969

NITROFURANES
Spectre large, utilisés dans le traitement des infections urinaires ou intestinales
- Nitrofurantoïne : Microdoïne, Furadantine 1971
- Nifuroxazide : Ercéfuryl 1972

NITRO-IMIDAZOLÉS
Spectre limité aux bactéries anaérobies, surtout les bacilles Gram - et les bacilles Gram + sporulés
- Métronidazole :
• Flagyl 1971
• associé à la spiramycine : Rodogyl 1972
- Ornidazole : Tibéral (H) 1984

6ème CIBLE : LA SYNTHESE DE L’ACIDE FOLIQUE
I. SULFAMIDES
Spectre théoriquement large, mais résistances fréquentes
• Sulfadiazine : Adiazine 1945
• Sulfaméthisol : Rufol 1949

II. TRIMÉTHOPRIME
Spectre large, résistances beaucoup moins fréquentes
• utilisé seul : Triméthoprime : Wellcoprim 1982
• ou associé à un sulfamide : Bactrim, Eusaprim, Bactékod 1971.

L’utilisation des antibiotiques a largement contribué à améliorer la santé des populations dans les 60 dernières années. Cependant leur utilisation intensive, trop souvent excessive, a créé une « pression antibiotique » à laquelle a rapidement répondu le génie bactérien avec l’émergence et l’extension rapide des résistances acquises permettant la survie bactérienne en présence de l’antibiotique. Cette évolution a créé un problème majeur de santé publique, d’autant plus que la course de vitesse entre le développement de nouvelles molécules antibiotiques et l’apparition de nouveaux mécanismes de résistance a tourné à l’avantage du génie bactérien. Il en résulte une plus grande difficulté à traiter les patients infectés, des hospitalisations prolongées et des coûts significatifs pour la collectivité. La stratégie qui s’impose aujourd’hui est donc une utilisation plus rationnelle de cette arme thérapeutique et prophylactique majeure à travers la mise en œuvre, aussi bien en ville qu’à l’hôpital, de bonnes pratiques d’antibiothérapie.

Références :
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2.YALA D., MERAD A.S., MOHAMEDI D., OUAR–KORICHI M.N. Médecine du Maghreb 2001, n°91 : p5-12
3.RABAUD C et MAY T. Glycopeptides. Encycl Méd Chir, Maladies infectieuses, 8-004-L-10, 2007 : 7 p.
4.LECLERCQ.R, BINGEN.E 2ème édition, 2006 : P325-334
5.LECLERCQ.R Macrolides-lincosamides-streptogramines In : ANTIBIOGRAMME COURVALAIN P., LECLERCQ R., BINGEN E. 2ème édition, 2006 :P299-324
6.GOLDSTEIN F. Sulfamides et triméthoprime In : ANTIBIOGRAMME COURVALAIN.P, LECLERCQ.R, BINGEN.E 2ème édition, 2006 : P341-348
7.CATTOIR V. Chloramphénicol, fosfomycine, acide fusidique et polymixines. In : ANTIBIOGRAMME COURVALAIN.P, LECLERCQ.R, BINGEN.E 2ème édition, 2006 :P349-364
8.FRANCOIS.J, CHOMARAT.M, WEBER.M, GERARD.A De l’antibiogramme à la prescription. BIOMERIEUX, 2éme édition, 2003 : p8-p22
Webographie :
www.bacteriologie.net
www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/

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