Les diurétiques

L’usage réserve le nom de diurétique à toute substance pharmacologique natriurétique, c’est-à-dire qui augmente la natriurèse et entraîne de ce fait une augmentation de l’excrétion urinaire hydrosodée iso-osmotique.
Les diurétiques tirent leurs indications essentiellement de leur capacité d’induire une contraction initialement iso-osmotique du volume extracellulaire. Cela explique que leurs indications concernent essentiellement le traitement des maladies oedémateuses et de l’hypertension artérielle. En effet ils sont doués d’une grande efficacité hypertensive et ont été les premiers testés dans des essais thérapeutiques concluants montrant qu’une baisse du risque cardiovasculaire et de la mortalité leur était attribuable.

D’un coût très faible, ils traitent en monothérapie moins de 50 % des hypertendus et bien que tout diurétique soit susceptible d’abaisser les chiffres tensionnels, ce sont essentiellement les thiazidiques et apparentés qui constituent le corpus de cette classe thérapeutique pour leur efficacité dans de nombreuses études d’envergure.

CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE
À l’exception des diurétiques osmotiques et des peptides natriurétiques (atrial et cérébral), qui agissent aussi en augmentant la filtration glomérulaire, les diurétiques agissent uniquement en inhibant la réabsorption tubulaire du sodium à quatre niveaux (Figure 1), et se distinguent suivant le site et le mécanisme de cette inhibition.

I. Diurétiques hypokaliémiants
1. Thiazides et apparentés (site III) :
Les thiazides et les substances apparentées entraînent une augmentation dépendante de la dose de l’excrétion de sodium et d’eau. Sous le nom de thiazides sont regroupés un certain nombre de diurétiques comprenant un noyau benzothiadiazine substitué par une fonction sulfonamide. Certaines molécules de structure différente (p. ex. la chlortalidone) sont reprises dans ce groupe étant donné que leurs effets sont comparables. L’effet diurétique maximal qui peut être obtenu est pratiquement identique pour tous les médicaments de ce groupe ; ils diffèrent toutefois entre eux par la dose nécessaire pour obtenir un effet diurétique donné et par la durée de cet effet.
Les thiazidiques et apparentés sont sécrétés au niveau du tube proximal (via le système des acides organiques, inhibés par le probénécide), et leur site d’action se situe au niveau de la partie initiale du tube distal, c’est-à-dire au niveau du segment de dilution. Ils inhibent, à ce niveau, la réabsorption du sodium et du chlore.

2. Diurétiques de l’anse (site II) :
Les diurétiques de l’anse se distinguent des thiazides par un effet natriurétique maximal plus marqué et une élimination plus importante d’eau libre. Contrairement aux thiazides, les diurétiques de l’anse, à doses élevées, conservent encore leur action diurétique en cas d’insuffisance rénale même sévère.
Les diurétiques de l’anse agissent essentiellement en bloquant le cotransporteur NaK2Cl situé sur la membrane apicale des cellules de la branche ascendante large de Henlé (BALH). Environ 20–25 % du sodium filtré étant réabsorbé à ce niveau et seulement 7–9 % par les segments plus distaux du tubule, les diurétiques de l’anse à dose maximale sont les plus efficaces.
Ils parviennent à leur site d’action après sécrétion par le tubule proximal car ils ne sont guère filtrés, en raison de leur forte fixation à l’albumine. Leur durée d’action est brève (quatre heures per os, trois heures en i.v.).

3. Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
Il s’agit essentiellement de l’acétazolamide qui est utilisé surtout pour son effet sur l’équilibre acidobasique et pour son action extrarénale (glaucome). Ils ne sont pas utilisés dans le traitement des syndromes œdémateux d’origine rénale, ni dans le traitement de l’HTA.
Il diminue la production d’acide carbonique et par conséquent d’ions H+. Il en résulte une diminution des échanges Na+-H+ (d’où un effet natriurétique), une diminution de l’ammoniurie et une excrétion importante de bicarbonates, responsables d’une acidose métabolique. L’action oculaire est liée au rôle de l’anhydrase carbonique dans la production de l’humeur aqueuse.
Il est particulièrement utile chez les patients insuffisants respiratoires chroniques.

II. Diurétiques hyperkaliémiants : (site IV)
La spironolactone et le canrénoate agissent par antagonisme de l’aldostérone, l’amiloride et le triamtérène par inhibition du canal sodique épithélial. Leur pouvoir diurétique est faible ; ils sont dès lors rarement utilisés pour leur effet diurétique en monothérapie, sauf en cas d’ascite ou dans l’insuffisance cardiaque (spironolactone).

1.Diurétiques antagonistes de l’aldostérone
L’effet natriurétique et antikaliurétique de la spironolactone et de ses dérivés est fonction de l’importance de la sécrétion d’aldostérone. La spironolactone majore la calciurie. L’éplérénone a une action spécifique sur le récepteur des minéralocorticoïdes.
En plus de leur indication de choix en cas d’hyperaldostéronisme primaire ou dans l’insuffisance cardiaque congestive, les antialdostérones protègent les organes cibles de l’hypertension artérielle. En effet, la présence de récepteurs de l’aldostérone dans de nombreux tissus, cerveau, vaisseaux, coeur ou rein notamment, est une clé du processus de fibrose et de sclérose au cours de l’activation minéralocorticoïde.

2. Diurétiques non antagonistes de l’aldostérone
Leur action natriurétique est modeste chez le sujet sain est faible. Leur mécanisme d’action est le blocage du canal sodium de la membrane luminale de la cellule principale, qu’ils atteignent après sécrétion par le tubule proximal.

III. Les associations de diurétiques
Les diurétiques peuvent être associés entre eux :
• Thiazidiques et diurétiques distaux (de telles associations sont commercialisées).
• Diurétiques de l’anse de Henlé et diurétiques anti-aldostérone (dans l’insuffisance cardiaque).
• Diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse (dans les cas graves d’insuffisance cardiaque).
Les médicaments qui associent un diurétique hyperkaliémiant et hypokaliémant permettent d’associer les effets natriurétiques des molécules de diurétiques hypokaliémiants utilisés en diminuant les risques d’hypokaliémie en raison du blocage de l’échange distal sodium – potassium.
Cependant, l’effet sur l’excrétion urinaire du potassium n’est pas totalement neutralisé. Ainsi, bien que les risques de dyskaliémie soient restreints, ils peuvent persister et une surveillance de la kaliémie est souhaitable.

INDICATIONS
• Hypertension artérielle (seuls ou associés à d’autres médicaments)
De nombreuses études témoignent d’une corrélation entre pression artérielle et consommation de sel. Les diurétiques diminuent dans un premier temps la volémie et dans un second temps les résistances périphériques, avec une préférence pour les thiazides et apparentés. Il est logique, entre autres vu la très large expérience et le faible coût, de débuter le traitement par un diurétique thiazidique ou apparenté à faibles doses. Ceci est encore plus vrai en cas d’hypertension systolique chez le patient âgé et chez les patients de race noire. Ils ont prouvé également leur efficacité dans la prévention des complications de l’HTA.
Lorsque le diurétique est associé à un autre antihypertenseur, les doses utilisées sont encore plus faibles.
La dose journalière est généralement administrée en une seule prise ; l’unique dose journalière ne sera de préférence pas prise juste avant le coucher afin d’éviter une polyurie nocturne gênante.

• Insuffisance cardiaque
Seuls les diurétiques permettent de contrôler les œdèmes de l’insuffisance cardiaque, dus à la baisse du débit sanguin rénal et à l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. Les molécules les plus actives sont les diurétiques de l’anse, dont les doses seront augmentées progressivement. Un antialdostérone est logiquement indiqué tant que la créatininémie est inférieure à 180 mmol/l.
La spironolactone et l’éplérénone ont montré un bénéfice net avec réduction de la morbimortalité chez les patients insuffisants cardiaques systoliques.
• Œdème aigu du poumon
La prescription d’un diurétique de l’anse par voie IV (furosémide, bumétamide) s’impose en urgence. L’association de soludactone IV est également possible.
• Œdèmes et ascite des cirrhotiques
La spironolactone souvent associée au furosémide est le traitement diurétique de référence.
• Lithiases calciques
Les thiazidiques diminuent l’élimination urinaire du calcium.
• Hypercalcémie aiguë (le furosémide est utile).
• Glaucome aigu :
L’inhibiteur de l’anhydrase carbonique permet de diminuer la sécrétion d’humeur aqueuse.
• Hypertension Rétention hydrosodée (due à une insuffisance cardiaque ou rénale p. ex.).
• Intoxications, glaucome et hypertension intracrânienne : diurétiques osmotiques tels que le mannitol et le glycérol.

CONTRE-INDICATIONS
Les thiazidiques sont contre-indiqués de façon absolue en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, d’intolérance aux sulfamides et au cours du dernier trimestre de la grossesse en raison du risque de thrombocytopénie chez le nouveau-né. En revanche, les contre-indications demeurent relatives en cas de goutte ou d’hyperuricémie, de diabète sucré, d’hyponatrémie ou d’hypokaliémie.
Les diurétiques de l’anse sont contre-indiqués en cas de diabète et de goutte. Leur association avec un aminoside ou un autre diurétique de l’anse est également proscrite.
Les diurétiques distaux ou épargnant le potassium sont, quant à eux, contre-indiqués chez le nouveau-né et le prématuré vu l’immaturité hépatique, chez l’insuffisant rénal et lors de troubles de la conduction. Ces derniers peuvent être aggravés par les perturbations de la kaliémie. De même, l’association de deux diurétiques épargnant le potassium ainsi que celle d’un diurétique distal avec le KCl ou le lithium est à proscrire.

EFFETS INDESIRABLES
1. Manifestations métaboliques
a) Perturbation sodique
• Une perte hydrosodée excessive est rare et survient surtout lors d’erreur de diététique associée. Le tableau clinique est celui d’une perte de sel supérieure à la perte d’eau avec déshydratation extracellulaire et hyperhydratation intracellulaire. Le traitement est la correction du déficit sodique.
• Une hyponatrémie de dilution chronique survient, en particulier chez les sujets cardiaques et cirrhotiques aux œdèmes réfractaires. L’hyponatrémie est liée moins à un déficit en sodium qu’à un excès d’eau (conséquence d’une stimulation de l’hormone antidiurétique du fait d’une hypovolémie efficace). L’emploi des diurétiques thiazidiques aggrave cette situation (si les apports hydriques persistent), alors que les diurétiques de l’anse, qui inhibent la concentration de l’urine et peuvent majorer l’élimination de l’eau libre, l’améliorent.

b) Perturbations du potassium
• Le déficit potassique lié à l’utilisation des diurétiques, en particulier de thiazidiques, est le plus souvent modéré. Les déplétions sévères s’observent chez des sujets qui s’alimentent mal, comme les cirrhotiques, ou lorsque les diurétiques sont associés à des laxatifs, une ingestion de réglisse. Il serait donc préférable d’utiliser des diurétiques épargneurs de potassium ou une association.
• Il faut cependant se méfier du risque d’hyperkaliémie survenant alors volontiers en cas d’insuffisance rénale ou chez les diabétiques, ou en cas d’association aux IEC.

c) Tolérance glucidique
Les diurétiques thiazidiques et leurs dérivés, les diurétiques de l’anse, peuvent réduire la tolérance au glucose et favoriser l’apparition d’un diabète chez des sujets prédisposés. Les thiazidiques sont surtout susceptibles d’aggraver un diabète préexistant. L’effet hyperglycémiant pourrait être dû à une action glycogénolytique.

d) Hyperuricémie
Elle survient chez la plupart des sujets traités par diurétiques thiazidiques et leurs dérivés, diurétiques de l’anse et acétazolamide. Le phénomène est en règle générale réversible mais peut favoriser chez le goutteux l’apparition de crises de goutte.

e) Perturbation du métabolisme calcique
Les thiazidiques et l’acide tiénilique diminuent la calciurie et augmentent la calcémie. Ils sont bénéfiques dans les hypercalciuries idiopathiques mais peuvent aggraver des manifestations d’hyperparathyroïdisme. À l’inverse, le furosémide, l’acide étacrynique et l’acétazolamide augmentent la calciurie et favorisent néphrocalcinose et lithiase calcique.

f) Perturbation du métabolisme lipidique
L’emploi au long cours des diurétiques thiazidiques entraîne une augmentation des triglycérides et du cholestérol.

2. Manifestations rénales
a) Insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déplétion sodée
Les diurétiques peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë dans les situations de déshydratation, surtout s’il existe un traitement associé par IEC ou AINS.
b) Manifestations rénales liées à une déplétion potassique
Dégénérescence vacuolaire des tubules rénaux, Néphrosclérose et fibrose interstitielle (hypokaliémie sévère et prolongée).
c) Acidose métabolique tubulaire de type II
Lors de traitement par acétazolamide. La diminution de la regénération des bicarbonates induite par l’acétazolamide peut être utile lors du traitement des décompensations respiratoires des patients atteints de BPCO ayant une surcharge hydrosodée.

3. Manifestations diverses
Sanguines : Neutropénie, thrombopénie, voire pancytopénie avec les thiadiazides et le chlortalidone ; anémie mégaloblastique avec le triamtérène ; purpura thrombopénique avec l’acétazolamide.
Cutanées : Vasculites nécrosantes avec les thiazidiques, le chlortalidone, le furosémide et l’acétazolamide.
Digestives : Pancréatite aiguë avec l’hydrochlorothiazide et le chlortalidone ; hémorragie gastro-intestinale avec l’acide étacrynique surtout en administration parentérale.
Nerveuses : Somnolence, vertiges, agitation ou dépression avec acétazolamide.
Endocriniennes : Gynécomastie, impuissance et dysménorrhée avec la spironolactone (à priori non présentes avec l’éplérénone).
Au total, l’incidence des effets indésirables est assez faible et les accidents sérieux surviennent essentiellement chez les sujets dénutris, en cas de régime désodé, et chez le sujet âgé (plus sensible à une déplétion potassique, à l’action diabétogène et hyperuricémiante).

PRECAUTIONS PARTICULIERES
• Suivre la natrémie et la kaliémie, surtout chez les personnes âgées. Aux faibles doses utilisées dans l’hypertension, les troubles électrolytiques ne posent généralement pas de problème. Il est préférable de contrôler aussi régulièrement la glycémie et l’uricémie.
• Les thiazides et apparentés perdent leur efficacité en cas d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
• Les diurétiques distaux exposent au risque d’hyperkaliémie grave et sont contre-indiqués dans l’insuffisance rénale sévère. L’administration concomitante de suppléments potassiques sera évitée pour la même raison.
• Seuls les diurétiques de l’anse conservent leur efficacité et sont licites chez un patient ayant une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/mn de clairance). Il peut être nécessaire d’utiliser une forte posologie de furosémide pour obtenir un accroissement de la natriurèse.
• Le furosémide est photosensible (ne pas l’exposer trop longtemps à la lumière).

INTERACTIONS
Modifications de l’effet pharmacologique et /ou accentuation des effets indésirables, de l’un des deux médicaments peuvent parfois survenir lors de la prescription conjointe d’un diurétique avec l’un des médicaments suivants : les digitaliques, les IECA, les sartans, les hypotenseurs, les aminoglycosides, céphalosporines, les sels de lithium et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

GROSSESSE/ALLAITEMENT/RAMADAN
Grossesse :
Les diurétiques ne sont pas un premier choix dans l’hypertension gravidique. Chez les femmes avec une hypertension préexistante déjà traitées par un thiazide à faibles doses, celui-ci peut être poursuivi pendant la grossesse.

Allaitement :
Les diurétiques passent dans le lait maternel et peuvent inhiber la lactation. L’utilisation est donc déconseillée pendant l’allaitement. Si une prescription se révèle indispensable et qu’il n’existe pas d’alternative moins risquée, un sevrage est indiqué.

EFFET SUR L’APTITUDE A LA CONDUITE ET L’UTILISATION DE MACHINES
L’aptitude des patients à prendre une part active à la circulation publique ou à utiliser des machines peut être réduite, due soit à une chute de la tension artérielle soit aux effets secondaires mentionnés ci-dessus. Le risque est accru en début de traitement, en cas de changement de médication ainsi que d’ingestion d’alcool.

SURDOSAGE
Une hypotension aiguë par suite de la déshydratation, avec troubles électrolytiques peut être observée en cas de surdosage aux diurétiques de l’anse. Le traitement consiste en une compensation des pertes.
Lors d’intoxication aux thiazidiques, les symptômes suivants peuvent apparaître : vertiges, nausées, somnolence, hypovolémie, hypotension, troubles électrolytiques avec arythmies cardiaques et spasmes musculaires. Vomissement provoqué ou lavage gastrique et administration de charbon activé et/ou un remplacement par voie intraveineuse de l’eau et des électrolytes peut être indiqué.
Un surdosage aigu par les épargneurs de potassium se manifeste par des nausées, vomissements, obnubilation, confusion, rash maculopapulaire ou érythémateux ou diarrhées, ainsi que des troubles de l’équilibre électrolytique (hyperkaliémie, hyponatrémie) ou une déshydratation peuvent survenir.
Des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises : Provoquer les vomissements ou faire un lavage d’estomac avec un remplacement des pertes et une correction des troubles de l’équilibre électrolytique et de l’hypotension. Une hyperkaliémie peut être traitée par une administration rapide de glucose (20-50 %) et d’insuline régulière (0,25-0,5 U/g de glucose).

Au total, les diurétiques thiazidiques occupent historiquement la première place dans la thérapeutique antihypertensive. Leur efficacité en monothérapie sur la baisse des chiffres tensionnels, jusqu’à 15 mmHg pour la systolique et 10 mmHg pour la diastolique, est démontrée par de nombreux essais thérapeutiques, ainsi que leur capacité à réduire la mortalité cardiovasculaire. En outre, ils sensibilisent grandement l’effet des autres drogues en cas d’association.

BIBLIOGRAPHIE
1)C. Presne, M. Monge, J. Mansour, R. Oprisiu, Thérapeutique diurétique, Néphrologie & Thérapeutique 3 (2007) 392–426.
2)B. Gnakaméné, M. Safar, J. Blacher, Le traitement médical de l’hypertension artérielle, 11-302-B-10 EMC 2009.
3)Répertoire commenté des médicaments, CBIP, 2009.

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