Méthodes d’études des antihypertenseurs

Les antihypertenseurs sont une classe de médicaments qui sont administrés pour ramener à la normale une pression artérielle anormalement élevée. Ils représentent un champ permanent pour la recherche de nouvelles molécules pour un traitement curatif et non seulement symptomatique et avoir une meilleure efficacité et tolérance.
Actuellement, on définit une hypertension artérielle par l’élévation permanente des chiffres tensionelles au-dessus de 85 mmHg à la diastole et de 135 mmHg à la systole.
Partant de la formule suivante PA = débit sanguin ? résistance vasculaire, la régulation de la tension artérielle se fait soit au niveau vasculaire, cardiaque ou centrale.

Plusieurs groupes pharmacologiques sont utilisés dans l’hypertension. On classe les antihypertenseurs actifs sur le système nerveux adrénergique, les antihypertenseurs par action sur la fibre lisse vasculaire, les antihypertenseurs par action sur la diurèse. Certains antihypertenseurs peuvent être associés.
Il existe de nombreuses méthodes d’étude des antihypertenseurs. Celles in silico et in vitro et celles in vivo chez l’animal et chez l’homme.

Les méthodes d’étude des antihypertenseurs in silico
Elles se basent sur la modélisation et la sélectivité moléculaire informatique qui dépendent d’une part de la forme allostérique du produit de recherche et d’autre part de la configuration de l’interaction entre le produit avec les différents enzymes impliqués dans la régulation de la tension artérielle ainsi que leurs affinités en tenant compte de la physiologie de cette régulation à savoir l’effet adrénergique, rénine –angiotensine, l’entrée calcique au niveau des fibres lisses vasculaire ou variation de la charge hydrosodée.
Cette modélisation passe par différentes étapes pour aboutir à une molécule dont on n’est pas sur de l’effet pharmacodynamique recherché, elle ne permet pas de se passer des modèles in vitro et in vivo.

Les méthodes d’étude des antihypertenseurs in vitro
L’étude in vitro se fait sur des cellules d’origine vasculaire, cardiaque ou hypothalamique ; Nous allons donner l’exemple des cellules d’origine cardiaque.
Culture des cardyomyocytes issues de cellules souches embryonnaires (ES) d’origine animale de souris ou d’origine humaine.
Ce système in vitro produit à partir des cellules souches embryonnaires de souris issus de blastocytes en développement très précoce une population hétérogène des cellules, contenant en plus des non cardiomyocytes, des cardiomyocytes qui ont des caractéristiques typiques du myocarde primaire, de l’oreillette, du ventricule, du nœud sinusal, ou des cellules de Purkinje. La proportion relative de cardiomyocytes diffère en fonction des conditions de culture, mais l’enrichissement de ces sous-types de cardiomyocyte peuvent être réalisés par l’addition des facteurs exogènes. L’avantage de ces cellules qu’elles peuvent être aisément cultivées, modifiées génétiquement, et examinées sur le plan morphologique et électrophysiologie in vitro. Plus récemment, des variétés de cellule pluripotente de l’humain ont été produites, qui sont également capables de la différenciation des cardiomyocytes humaines.

Les méthodes d’étude des antihypertenseurs chez l’animal
Les méthodes consistent à reproduire chez l’animal une hypertension et à rechercher les médicaments susceptibles de s’opposer à l’installation l’hypertension ou de diminuer la pression artérielle anormalement élevée.
La mesure de la pression artérielle se fait par voie non sanglante de préférence chez l’animal éveillé à l’aide d’appareils enregistreurs dérivés du sphygmomanomètre (appareil de pachon). Une capsule manométrique est placée sur la peau au-dessus du trajet d’une artère superficielle de la patte (chien) ou de la queue (rat). On élève la pression artérielle à l’intérieur de la capsule jusqu’à supprimer les oscillations de pression. La pression à l’intérieur de la capsule correspond à la pression systolique dans l’artère. On relâche la pression à l’intérieur de la capsule jusqu’à disparition des oscillations. La pression correspond alors à la pression diastolique.
Les animaux sont placés dans un local thermostaté, à l’abri du bruit et de l’agitation et doivent être entraînés et habitués à la prise de la pression artérielle.
Nous allons différencier entre l’hypertension spontanée et l’hypertension provoquée.

a. Hypertension spontanée ou génétique :
Certains rats sont spontanément hypertendus. Le croisement des animaux hypertendus entre eux conduit à la création d’une souche stable de rats hypertendus. La plus connue est la souche Okamoto dont les témoins sont des rats Wistar souche Kyoto. Il existe une souche Sprague-Dawley élevée à Lyon (Souche LHS) dont les témoins proviennent du même élevage. On a créé une souche dite « stroke prone ». Les animaux hypertendus de cette souche font facilement des accidents vasculaires cérébraux.
Cette méthode sur les rats spontanément hypertendus donne des résultats plus fiables et permet une extrapolation jusqu’à 100 % entre l’animal et l’homme mais son inconvénient c’est la rareté de ces rats et leur coût élevé.

b. Hypertension provoquée ou expérimentale :
On provoque différentes hypertensions : hypertension neurogène, hypertension néphrogène ou hypertension par hypercorticisme. Ces méthodes sont moins fiables et leur extrapolation est plus faible mais le coût est moins élevé.
1. Hypertension neurogène :
L’hypertension neurogène est obtenue chez le chien par l’énervation des sinus carotidiens et la section des nerfs dépresseurs aortiques après les avoir séparés des nerfs vagues et de la chaîne sympathique cervicale. Mais un nombre important d’animaux ne survit pas.
Chez le rat, on pratique la résection des filets nerveux partant du sinus carotidien et on badigeonne au phénol l’extrémité des fibres réséquées. Ces méthodes ont perdu une partie de leur valeur expérimentale en faveur des méthodes décrites ci-après.

2. Hypertension néphrogéne :
L’hypertension néphrogéne consiste à entraver la circulation sanguine dans un rein selon divers protocoles.
Goldblatt, le premier, a proposé de déterminer une ischémie du rein en provoquant une sténose de l’artère rénale. Celle-ci est obtenue en enserrant l’artère dans une boucle de fil d’argent dont le diamètre est inférieur à celui du vaisseau.
On obtient de telles hypertensions chez le chien, le chat, le lapin, le rat.
La suppression du rein controlatéral, quelques semaines après l’installation de la sténose, renforce l’hypertension.
D’autres méthodes sont employées comme d’enserrer le rein dans une feuille de cellophane ou de badigeonner l’organe avec du collodion.

3. Hypertension par désoxycorticostérone :
L’implantation d’un comprimé de désoxycorticostérone (20 mg) sous la peau du rat détermine une hypertension, aggravée par l’ingestion, à la place d’eau, de soluté physiologique de chlorure de sodium. On peut remplacer la désoxycorticostérone par de l’aldostérone.

Etudes chez l’homme : essais cliniques
Se fait par des essais cliniques en tenant compte des critères d’efficacité.
Dans l’hypertension artérielle le critère d’efficacité est de diminuer la morbi-mortalité en tant que critère terminal or ce critère de jugement nécessite un temps long pour le détérminer.la substitution par un critère intermédiaire repose sur la diminution des deux pressions systoliques et diastolique, en plus d’autres critères combinés tel que la survenue d’accident cérébral ou la survenue d’un problème rénale.
Certains dosages d’enzymes tel que Angiotensine I et II sont également importants pour certaines classes comme l’IEC (inhibiteur de l’enzyme de conversion) et l’ARAII (antagoniste des récepteurs de angiotensine II). L’évaluation des effets secondaires comme l’hypotension ou les troubles hydroélectrolytiques est également un critère à en tenir compte lors de l’évaluation d’un antihypertenseur vue le caractère chronique de la prise.
L’investigation soigneuse d’un antihypertenseur comprend nécessairement les trois phases classiques par lesquelles doivent être abordés tous les nouveaux médicaments potentiels.

A) Phase I :
La phase I est le moment de la première administration à l’homme du nouveau produit. Durant cette phase, on recherche sur des sujets sains hospitalisés, la tolérance du médicament ainsi que les éléments pharmacocinétiques tel que la demi-vie biologique, la liaison avec les protéines, les voies d’élimination et les principaux métabolites.

B) Phase II :
L’essai de phase II doit être standardisé selon une méthodologie bien codifiée qui englobe :
a) Les critères de sélection :
Ils permettent d’analyser avec précision les caractères de l’hypertension artérielle :

1-caractère permanent de l’hypertension artérielle :
Le caractère permanent de l’hypertension artérielle doit être affirmé en l’absence de tout traitement. La pression artérielle est mesurée plusieurs fois par jour chez un sujet hospitalisé au repos, non traité, en régime salé. Les conditions doivent être identiques à chaque prise de pression artérielle.

2- Caractère essentiel de l’hypertension artérielle :
Un bilan soigneux s’impose afin d’éliminer toute hypertension qui pourrait bénéficier d’un traitement chirurgical tel qu’une hypertension artérielle d’origine rénale ou un phéochromocytome.

3-Critère de sévérité de l’hypertension artérielle :
Le degré de sévérité de l’hypertension artérielle est apprécié en tenant compte de la pression artérielle diastolique basale, du fond d’œil, de la clairance de la créatinine ainsi que des complications cardiaques, cérébrales et rénales.

4-Critères d’exclusion de l’essai thérapeutique dans l’hypertension artérielle
Certaines données sont incompatibles avec un essai thérapeutique comme les hypertensions artérielles chirurgicalement curables, les hypertensions artérielles des sujets très jeunes ou très âgés et les hypertensions artérielles dont les chiffres de la pression artérielle diastolique ne dépassent pas 90mmHg.
De plus, une affection intercurrente comme un cancer, des AVC ou même les conditions de vie du patient peuvent constituer des critères d’exclusion.

b) les difficultés d’appréciation correcte des critères d’efficacité :
Quelles que soient les rigueurs de sélection, l’essai clinique n’a de valeur que s’il s’appuie sur une mesure correcte de la pression artérielle et une évaluation objective des effets secondaires.

1-mesure de la pression artérielle :
Les chiffres de la tension artérielle varient dans diverses situations. On sait en particulier qu’il existe une hausse de ces chiffres au cours des émotions et de l’effort, et un abaissement de ces chiffres en position debout et pendant le sommeil. C’est pourquoi, il faut mesurer la pression artérielle dans des conditions standardisées et surtout insister sur une mesure correcte de la pression artérielle diastolique.

2-appréciation des effets secondaires :
Les problèmes de surveillance du traitement sont très importants à rechercher. celle-ci se fait en ambulatoire, assez fréquemment au début, puis tous les mois par la suite. Elle porte aussi bien sur les signes cliniques que biologique. Cliniquement, le malade doit rendre compte spontanément des signes fonctionnels sans être manipulé. Biologiquement, la surveillance porte sur les examens du bilan initial et aussi sur d’autres éléments en particulier le bilan hépatique.
Les effets secondaires des antihypertenseurs sont nombreux. Il existe des particularités pour chaque médicament comme les syndromes lupiques consécutifs à l’hydralazine, l’anémie hémolytique de l’alphaméthyldopa, les hémorragies digestives de la réserpine. mais les accidents sévères sont rare et il faut surtout insister sur les effets fréquents comme la somnolence qui est marquée surtout pour la réserpine, la clonidine et l’alphaméthyldopa, l’hypotension orthostatique fréquente avec les produits inhibant le système nerveux sympathique et se voit surtout au début du traitement, l’hyperuricémie très fréquente par les diurétiques et puis l’impuissance sexuelle qui est le plus important des effets secondaires.

• La randomisation
Elle est indispensable aussi bien pour les techniques habituelles que dans le procédé de « cross over » qui consiste à faire suivre successivement plusieurs protocoles à un même patient.

• la méthode en aveugle
Elle est nécessaire mais peut être difficile à appliquer en cas d’effets secondaires importants.
Elle ne s’adresse qu’aux variétés peu sévères d’hypertension artérielle. L’efficacité est appréciée par rapport un médicament de référence ou par rapport à un placébo.

• l’analyse statistique
Elle est menée selon les méthodes habituelles. Une des difficultés est constituée par les patients sortis du protocole initial.

C) phase III
Les études de la phase III sont effectuées sur un grand nombre de groupes spécifiques permettent d’évaluer au mieux la susceptibilité de certains terrains à l’antihypertenseur étudié. Elle permet une comparaison entre la molécule étudiée et les autres médicaments commercialisés.

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