Les Pénicillines

La structure de base des pénicillines est constituée d’un noyau beta-lactame et d’un noyau thiazolidine.
Sur base de la nature des substituants et du spectre antibiotique, on distingue 4 sous-groupes de pénicillines : (1) les benzylpénicillines ; (2) les pénicillines résistantes aux pénicillinases ; (3) les aminopénicillines ; (4) les pénicillines anti-pseudomonales (carboxypénicillines et acyluréidopénicillines). En conséquence, les indications thérapeutiques varient suivant le sous-groupe considéré.

Afin de maintenir une activité envers les bactéries productrices de beta-lactamases et donc d’élargir le spectre, certaines pénicillines sont associées à des inhibiteurs de beta-lactamases, tels que l’acide clavulanique et le tazobactam.
- La pénicilline G et les pénicillines anti-pseudomonales s’administrent par voie parentérale. Les autres pénicillines peuvent être administrées par voie orale. De manière générale les pénicillines sont éliminées par voie rénale, et présentent une demi-vie courte. Le temps pendant lequel la concentration sérique se situe au-delà de la CMI est le paramètre d’efficacité essentiel, ce qui explique une nécessité d’administration fréquente des pénicillines.
- L’effet secondaire principal des pénicillines, et le plus redouté, est l’allergie médiée par les IgE.

Structure chimique
L’acide 6-aminopénicillanique (cycle thiazolidine lié au cycle beta-lactame) est le noyau de base des pénicillines. Il peut être substitué par acylation sur sa fonction aminée pour donner naissance à des dérivés qui se distinguent par la stabilité, la pharmacocinétique, le spectre et la résistance aux beta-lactamases. Par ailleurs, la fonction carboxylique peut être transformée en carboxylate (plus soluble) ou permettre l’obtention d’esters (prodrogues). Cette fonction acide est toutefois essentielle à l’activité antibactérienne (elle fait partie du pharmacophore).
Sur base de la nature des substituants et de ses conséquences pour l’activité antibiotique, on peut distinguer plusieurs classes de produits, qui seront comparées systématiquement par la suite.

Spectre d’activité et indications thérapeutiques

Pharmacocinétique
• Absorption
L’absorption systémique varie. La pénicilline G et les pénicillines anti-pseudomonales s’administrent obligatoirement par voie parentérale car la pénicilline G est détruite par l’acidité gastrique et les autres dérivés ne sont pas réabsorbés. L’amoxicilline est mieux absorbée que l’ampicilline. Cette dernière est mieux résorbée sous forme d’une prodrogue estérifiée (pivampicilline, bacampicilline, talampicilline).

• Distribution
Les pénicillines diffusent facilement dans les espaces extracellulaires mais ne se concentrent pas dans les tissus. Elles pénètrent en faible quantité dans la moelle osseuse, le placenta et le LCR. Elles passent toutefois mieux la barrière hématoencéphalique en cas d’inflammation des méninges. A l’exception des aminopénicillines, les pénicillines sont liées aux protéines plasmatiques à minimum 50 %, mais ceci n’a guère de conséquences cliniques.

• Elimination
L’élimination des pénicillines s’opère au niveau rénal par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Certaines molécules (carboxypénicillines et acyluréidopénicillines) subissent en outre une métabolisation hépatique. La demi-vie d’élimination est généralement courte.
Posologie
Etant donné que le paramètre déterminant l’activité des beta-lactames est le temps pendant lequel leur concentration au site d’infection est supérieure à leur CMI, toutes les pénicillines devront être administrées à intervalles réguliers (4 à 6 x/jour).
Il existe cependant des formulations qui permettent une libération lente d’antibiotique, et donc un espacement des doses : pénicille G-procaïne (couverture de 12 à 24 heures) ; pénicilline G-benzathine (2 à 4 semaines), après injection intramusculaire.

Effets secondaires
Les pénicillines sont généralement bien tolérées, même à forte dose. Elles sont cependant la cause de réactions allergiques graves, voire mortelles. Celles-ci trouvent leur origine dans l’instabilité chimique relative des pénicillines. Leurs produits de dégradation (pénicilloyl-) se lient de façon covalente aux protéines plasmatiques et constituent ainsi des haptènes.

- Les patients allergiques à la pénicilline doivent être considérés comme étant allergiques à toutes les pénicillines semi-synthétiques.
- Les céphalosporines de première génération ne devraient pas être administrées en cas d’allergie à la pénicilline. Des cas d’allergie croisée ont été rapportés. Le risque d’allergie croisée avec les céphalosporines de 2e et 3e génération est plus faible.
- L’aztreonam peut être administré aux patients allergiques à la pénicilline.
- L’imipénem et le méropénem ne peuvent pas être utilisés en cas d’allergie aux pénicillines pour cause d’allergie croisée.
Les pénicillines peuvent aussi causer des réactions toxiques directes. Celles-ci se manifestent par des convulsions dues à une encéphalopathie, favorisée par la pénétration du médicament dans le système nerveux central lorsque les méninges sont enflammées.

Contre-indications et interactions médicamenteuses
• Contre-indications
Les pénicillines sont contre-indiquées en cas d’allergie connue, IgE-médiée. Il est essentiel d’évaluer soigneusement tout passé allergique rapporté par le patient, afin de déterminer s’il s’agit d’allergies IgE-médiées ou non. Pour rappel, les réactions tardives (non Ige-médiées) constituent 80-90 % des réactions d’allergie aux pénicillines. Dans ce cas il n’y a pas de contre-indication absolue à l’administration subséquente de pénicillines.

• Interactions médicamenteuses
voir tableau

Les combinaisons pénicilline - inhibiteur de beta-lactamase
•. Structure chimique et mode d’action
Les inhibiteurs de beta-lactamases sont des dérivés de l’acide clavulanique et de l’acide pénicillanique, qui possèdent une activité bactérienne intrinsèque faible, mais sont de puissants inhibiteurs de beta-lactamases, restaurant ainsi l’activité de la beta-lactame qui leur est associée.
Les inhibiteurs de beta-lactamases sont des substrats-suicide qui se lient de manière irréversible à la beta-lactamase, empêchant son action ultérieure sur les beta-lactames.

•. Propriétés particulières et indications des associations
A. Clavulanate - amoxycilline (Augmentin, Clavucid)
L’association peut être administrée par voie orale ou parentérale et possède des propriétés pharmacocinétiques similaires à celles de l’amoxycilline seule. Sa tolérance est bonne. Les indications de cette association sont principalement les otites moyennes aiguës, les infections des voies respiratoires inférieures, les infections urinaires et les autres infections par des germes résistants à l’amoxycilline seule.

B. Clavulanate - ticarcilline (Timentin)
L’association est réservée à l’usage parentéral. Elle est utilisée pour le traitement des infections pulmonaires, urinaires, intra-abdominales et gynécologiques.

C. Sulbactam - ampicilline
Le sulbactam possède une pharmacocinétique similaire à celle de l’ampicilline. Sa pénétration dans le liquide céphalo-rachidien est toutefois faible. L’association peut être utilisée pour le traitement des infections abdominales, gynécologiques, des tissus mous et de l’os.

D. Tazobactam - pipéracilline (Tazocin)
Eliminé par voie rénale, le tazobactam voit sa clairance rénale diminuée par la co-administration de pipéracilline. Cette interaction permet d’obtenir une élimination parallèle des deux molécules. Toutefois, en cas d’insuffisance rénale, l’élimination de tazobactam sera réduite. Le tazobactam pénètre dans le LCR quand les méninges sont enflammées.

En raison de la bonne activité intrinsèque et du large spectre de la pipéracilline, l’association avec le tazobactam est potentiellement très utile dans le contrôle des infections graves (en particulier dans le traitement d’infections à germes résistants contractés en milieu hospitalier) localisées dans divers territoires (poumons, abdomen, peau et tissus mous, os) ainsi que dans les septicémies ou chez les patients neutropéniques.

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