Classification des antipyrétiques

L’origine du traitement antipyrétique n’est pas connue avec certitude. Les premières descriptions datent d’il y a plus de 3 500 ans. Ainsi les Egyptiens utilisaient des feuilles de saule pour traiter des états inflammatoires et Hippocrate conseillait l’utilisation de l’écorce de saule comme antalgique après un accouchement et comme antipyrétique. Il existe aussi des documents historiques qui décrivent des méthodes pour rafraîchir et soulager les maladies fébriles.

Le traitement antipyrétique a pour but de faire baisser une fièvre élevée dont les risques surtout chez le petit enfant sont bien connus.
Théoriquement les mesures thérapeutiques pourraient s’attaquer à tout niveau dans la « cascade de la fièvre ». Cependant, les agents ayant leur place dans la pharmacothérapie sont principalement les antalgiques ou anti-inflammatoires possédants des propriétés antipyrétiques.

LES ANTALGIQUES ANTIPYRETIQUES
Constitués des dérivés du para-aminophénol :
Deux dérivés du para-aminophénol ont des propriétés analgésiques et antipyérétiques ; le paracétamol et son dérivé O-éthylé, la phénacétine.
La phénacétine : Précurseur du paracétamol, cette molécule a été commercialisée en France jusqu’en 1994 pour ses propriétés antalgiques et antipyrétiques. Les spécialités contenant de la phénacétine avaient commencé à être retirées de la vente dès les années 80 en raison de cas avérés de toxicité rénale et du potentiel carcinogène de la molécule.
Le paracétamol : c’est le métabolite actif de la phénacétine. Synthétisé pour la première fois par Northrop Morse en 1878, le paracétamol ou para-acétyl-amino-phénol est commercialisé depuis la fin de la deuxième guerre mondiale plus précisément depuis 1957.

Les antalgiques antipyrétiques présentent une activité centrale (centre de thermorégulation au niveau de l’hypothalamus pré-optique) et une action périphérique, plus modeste, au niveau du site lésionnel. Précisément, le paracétamol serait inhibiteur de la prosta glandine H2 synthase qui comporte notamment un site actif COX, cible de la majorité des AINS, et un site peroxydase (ou POX), sur lequel agirait le paracétamol. Ainsi, le paracétamol n’aurait pas d’action directe sur les
COX-1 ou 2, mais exercerait son effet inhibiteur sur une autre isoforme appelée COX-3, ce qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur tout en étant dénué d’activité anti-inflammatoire ou antiplaquettaire.
Un traitement antipyrétique doit être envisagé lorsque la température corporelle dépasse 38,5 °C. Pour cela, le paracétamol est une molécule efficace et fiable, en particulier chez les enfants -chez qui il reste le premier antipyrétique-, les personnes âgées et polymédiquées.
Chez l’adulte, il n’est généralement pas nécessaire de dépasser 3 g de paracétamol par jour en prises de 1 g au maximum, espacées de 4 à 6 heures. Pour éviter un risque de surdosage, il est impératif de vérifier l’absence de paracétamol dans la composition d’autres médicaments associés.
En raison de la présence de sodium en quantité importante dans les formes effervescentes (jusqu’à plus de 0,5 g selon les spécialités), cette forme n’est pas recommandée chez les patients hypertendus ou soumis à un régime hyposodé.
Les poudres pour suspension buvable contiennent fréquemment du saccharose (jusqu’à 4 g par sachet). C’est pourquoi cette forme est à déconseiller chez les patients diabétiques ou suivant un régime hypocalorique.
La forme injectable constituée de paracétamol très dilué pour pouvoir le solubiliser (Perfalgan®) est utilisée lorsqu’une action plus rapide est recherchée. En revanche, elle ne procure pas d’action plus intense. La solution injectable de paracétamol s’administre en perfusion intraveineuse de 15 minutes.
Pour éviter un risque de surdosage, il est impératif de vérifier l’absence de paracétamol dans la composition d’autres médicaments associés.
Il peut essentiellement être toxique pour le foie, s’il est absorbé massivement (par exemple, si l’enfant avale le contenu entier d’un flacon ou plusieurs comprimés pour adulte) ou s’il est donné, pendant plusieurs jours, à des doses plus importantes que celles qui sont recommandées.

LES ANTI-INFLAMMATOIRES ANTIPYRETIQUES
Outre leurs propriétés anti-inflammatoires, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les glucocorticoïdes possèdent une action antipyrétique.
Les AINS :
La dénomination « anti-inflammatoires non-stéroïdiens » regroupe un groupe chimiquement hétérogène qui réunit des substances ayant en commun un effet anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. Le mécanisme d’action principal des AINS est l’inhibition de la biosynthèse des prostaglandines par inhibition de la cyclo-oxygénase.
L’effet antipyrétique semble essentiellement être lié à une inhibition de la synthèse de PGE2 (cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux). Ainsi la réduction (ou normalisation) de la valeur cible du centre de thermorégulation aboutit à une réduction de la température corporelle.
Le principal AINS utilisé est L’acide acétylsalicylique qui est obtenu par acétylation de l’acide salicylique. Le nom de cet acide vient du latin salix qui signifie saule, cet acide ayant été isolé pour la première fois dans l’écorce de cet arbre.
En 1971, John R. Vane, lors de recherches qui lui valurent le prix Nobel de médecine en 1982, découvrit que l’aspirine inhibe la production de prostaglandines et de thromboxanes. L’aspirine par une réaction chimique d’acétylation inhibe de façon irréversible les enzymes cyclo-oxygénase (COX 1 ET COX 2), des enzymes participant à la production de prostaglandines et de thromboxanes. L’aspirine est différente des autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui inhibent de façon réversible cette enzyme.
L’aspirine réduit ainsi la production de prostaglandines dans l’hypothalamus, thermostat de la température corporelle.
Les effets indésirables de l’aspirine, notamment les troubles gastriques chez l’adulte (exemple : gastrite voire hémorragie digestive en cas de dose élevée) et le syndrome de Reye chez l’enfant, font que dans les syndromes douloureux ou fébriles courants, le praticien utilise maintenant en première intention le paracétamol.
Cependant, ce vieux produit conserve les faveurs du public. Il est le plus utilisé au monde -environ 40 000 tonnes (80 milliards de comprimés) produits par an. Aujourd’hui, l’automédication par aspirine, par ses effets sur l’estomac et sur le sang (antiagrégant plaquettaire) en fait un médicament qui demande un maniement délicat et précis, qu’on remplace avantageusement par le paracétamol.

Les glucocorticoïdes
Une partie des effets anti-inflammatoires des corticoïdes passe par l’inhibition de la production des prostaglandines et des leukotriènes par blocage de la phospholipase A2. Ce blocage est obtenu par l’induction de la synthèse de la lipocortine (protéine de 40 kKa) qui inhibe directement la PLA2. Ce blocage conjoint de la production des prostaglandines et des leukotriènes pourrait expliquer l’action antipyrétique des corticoides.
Les AINS réduisent la fièvre d’origine infectieuse, infl ammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de PGE2 (induite par des cytokines, notamment l’interleukine-1), dans l’aire préoptique de l’hypothalamus (centre de la thermorégulation).

L’ibuprofène
L’efficacité de l’ibuprofène est comparable à celle du paracétamol (utilisé à la dose de 15 mg/kg/prise) lorsque l’ibuprofène est utilisé à la dose de 10 mg/Kg/prise.
En mars et juin 2004, deux méta-analyses portant sur la comparaison des effets chez l’enfant du paracétamol et de l’ibuprofène ont été publiées. L’une s’est intéressée uniquement aux effets sur la fièvre, alors que l’autre a analysé les effets sur la fièvre et la douleur. Il en ressort qu’il n’y a pas de différence entre le paracétamol et l’ibuprofène en ce qui concerne la toxicité et les effets antalgiques, mais que les effets sur la fièvre sont meilleurs avec l’ibuprofène.
Ses effets indésirables sont moins fréquents que ceux de l’aspirine (en particulier la tolérance digestive paraît meilleure). L’incidence des effets indésirables chez l’enfant est mal connue mais des données de pharmacovigilance américaine où l’ibuprofène est utilisé depuis de nombreuses années, sont en faveur d’une bonne tolérance du produit. La dose toxique se trouve aux alentours de 100 mg/Kg en une prise.

Autres molécules antipyrétiques
La quinine : La quinine est un alcaloïde naturel ayant des propriétés antipyrétique, antipaludique et analgésique.
C’est en 1 631 qu’un jésuite venu du Pérou rapporta un petit paquet d’écorce de quinquina, un arbre poussant sur les hauteurs des Andes, que les Indiens absorbaient, pilée, pour lutter contre les frissons de la fièvre. Ce jésuite pensait qu’elle pouvait aussi servir de fébrifuge contre les frissons causés par la malaria, aussi appelée fièvre quarte ou intermittente. C’est le père Domenico Anda, le patron des apothicaires de l’Ospedale Santo Spirito, qui fit la première prescription de Corticus peruvianus, « l’écorce péruvienne », bref, de cet alcaloïde qu’est la quinine. Pendant près de cent ans, toute la quinine livrée en Europe viendrait, sous forme d’extraits de plantes, de la botica créée par un autre apothicaire jésuite installé à Lima, Agustino Salumbrino. Au cours des deux siècles qui suivirent, plusieurs naturalistes traverseraient les océans pour venir étudier le quinquina dans son habitat naturel.
Pour la quinine, l’étape chimique fut franchie en 1 820 par deux pharmaciens parisiens, Joseph Pelletier et Joseph Caventou. Ils découvrirent que ce qu’on appelait de « l’essence d’écorce de cinchona » était, en fait, du sulfate de quinine, un sel soluble beaucoup plus facile à avaler que de l’écorce pilée. En 1823, un nouveau laboratoire de Philadelphie, Rosengarten and Sons, commença à faire un usage commercial de la méthode Pelletier-Caventou. On savait donc, au moment de la guerre de Sécession, que les accès de fièvre pouvaient être soulagés par la quinine, mais personne ne savait à quelles doses il fallait la prescrire et quand il fallait la prendre.
Actuellement, la quinine n’a pas d’indication dans le traitement de la fièvre.

Les immunosuppresseurs
Les traitements immunosuppresseurs sont appliqués dans les allogreffes d’organes et de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et comme traitement de fond dans un ensemble de maladies auto-immunes et de maladies inflammatoires chroniques.
Le TNF est la principale cytokine pro-inflammatoire. Son action biologique peut être neutralisée par un Acm chimérique (ex : Remicade® ou Infliximab) ou par des protéines hybrides associant le récepteur de TNF à des molécules d’IgG humaines (Etanercept® ou Eubrel). L’inhibiteur de l’IL-1 est la molécule naturelle IL-1Ra, antagoniste du récepteur
de l’IL-1. Ce produit est en cours de développement.

Tableau 1 : Faits principaux concernant le traitement antipyrétique

• La fièvre ne doit pas être dans tous les cas.
• L’indication principale est le confort du patient.
• Le traitement de la fièvre n’a pas d’effet statistiquement prouvé sur le risque de récidive d’une convulsion fébrile.
• L’efficacité par voie orale des antipyrétiques est meilleure que par voie rectale.
• Les salicylés sont contre-indiqués chez l’enfant avec une maladie infectieuse.
• Les mesures physiques sont de préférence un traitement complémentaire à la pharmacothérapie, mais elles sont souvent mal tolérées.

Contrairement à une opinion répandue il n’a pas été démontré que l’augmentation de la température corporelle ait des conséquences négatives et nécessiterait donc un traitement dans tous les cas. Il n’est donc pas possible de retenir une valeur seuil à partir de laquelle l’emploi d’antipyrétiques serait à envisager. L’indication au traitement fébrifuge doit tenir compte de l’état général et du confort du patient.
Ainsi, face à la conjonction de tous ces éléments, il est essentiel de mieux prendre en compte et de mieux diffuser l’état des connaissances sur ces produits. Les médicaments de la fièvre sont certes très bien tolérés, mais ce sont avant tout des médicaments, avec leurs effets indésirables. À la lumière des volumes considérables consommés au Maroc, une réflexion de fond sur la gestion raisonnée de ces médicaments nous paraît également indispensable.

BIBLIOGRAPHIE :
1.D. Annequin a,*, R. Carbajal, Ibuprofène : une rumeur fébrile, Archives de pédiatrie 12 (2005) 125–127
2.E Jacgz- Aigrain et M. Guilloneau. Antiinflammatoires, Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie pratique de Médecine, 8-1010,1998, 4p.
3.Sébastien Faure. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Actualités pharmaceutiques n° 489 Octobre 2009
4.M. Guilloneau et E Jacgz- Aigrain. Antipyrétiques. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie pratique de Médecine, 8-1020, 1998, 5p.
5.Muster. D, Antalgiques, Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris), Encyclopédie pratique de Médecine, 8-1010,1998, 4p. stomatologie/Odontologie, 22-012-G-10, 2002, 6p
6.Pietro Scalfaro, Formation continue / Fortbildung, Peadiatrica, Vol. 14 No. 1 2003
7.Sébastien Faure Analgésiques antipyrétiques, Actualités pharmaceutiques, n° 492 Janvier 2010

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