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Les corticoïdes inhalés dans le traitement de fond de l?asthme

L?introduction des corticoïdes inhalés (CI) au cours des années 80 a représenté l?avancée la plus significative dans l?arsenal thérapeutique de l?asthme. Ces molécules ont permis, par leur puissant effet topique et leur faible activité systémique de résoudre un grand nombre de problèmes engendrés par l?utilisation des corticoïdes utilisés par voie générale. Les recommandations sur la prise en charge médicamenteuse de l?asthme, élaborées au cours des dernières années ont souligné l?intérêt primordial des anti-inflammatoires dans le traitement de fond de la maladie. L?utilisation des corticoïdes inhalés à faibles doses, recommandée dès le stade d?asthme persistant léger, permet de contrôler l?asthme précocement et efficacement.

Aux stades de sévérité plus élevée, lorsque les symptômes et/ou l?obstruction bronchique sont plus importants, il faut faire appel à de plus fortes doses. Une fois obtenu avec ces fortes doses, le contrôle de l?asthme devra être maintenu en essayant de revenir, pas à pas, à des doses exposant au minimum de risque d?effets secondaires : c?est la recherche de la dose minimale efficace, aussi imperative pour les corticoïdes inhalés que pour tout medicament prescrit au long cours.
En effet, de fortes doses non adaptées peuvent exposer au risque de certains effets secondaires.
La découverte de corticoïdes inhalés de nouvelle génération combinant forte activité anti inflammatoire topique et bonne tolérance est apparue comme une nouvelle étape dans la prise en charge des asthmatiques.

Mécanismes d?action moléculaire des corticoïdes
Les glucocorticoides (GC) agissent essentiellement par le biais de facteurs de transcription. Ces derniers sont des protéines qui, en se liant à des séquences spécifiques régulatrices (le plus souvent dans la région 5 du promoteur de gènes cibles), vont augmenter (transactiver) ou réprimer (transrépresser) la transcription de ces gènes. L?effet transactivateur des GC correspond à l?induction de l?expression de gènes comportant dans leur promoteur une région appelée glucocorticoide responsive element (GRE), induction résultant de la liaison du complexe récepteur aux glucocorticoides/glucocortico à des (complexe GR/GC) au GRE. L?effet transrépresseur des GC correspond à l?interaction du complexe GR/GC avec certains facteurs de transcription dont AP-1 et NF-kB, facteurs de transcription impliqués dans la régulation de la synthèse de nombreuses cytokines, enzymes et molécules d' adhésion pro-inflammatoires. La condition sine qua non à une activité transactivatrice des GC est la liaison de ceux-ci à leur récepteur. Le récepteur des glucocorticoides (GR) appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires comme les récepteurs à la progesterone, aux oestrogènes, aux minéralocorticoides ou à l?acide rétinoique. Localisé dans le cytoplasme en association avec des protéines de choc thermique (HSP90, HSP70, HSP56), le GR pénétrerait dans le noyau après fixation de l?hormone. Le GR complexé à l?hormone irait ensuite se lier au GRE et induirait la transcription des gènes cibles. De même, la transrépression consiste en l?interaction du complexe GR/GC avec les facteurs de transcription AP-1 et NF-kB. La localisation du GR dans le parenchyme pulmonaire serait la même chez les sujets sains et les asthmatiques. L?ARNm du GR prédomine au niveau des alvéoles, de l?endothélium et des cellules musculaires lisses. il est également présent au niveau de l?épithélium et des cellules inflammatoires. L?un des facteurs limitants de la transactivation est la quantité de GR. De nombreux travaux ont montré in vitro que les GC diminuaient par leur présence la quantité de GR, ce qui s?associait à une perte de l?effet transactivateur. Si l?ensemble des GC agissent sur le plan moléculaire de manière similaire, leurs puissances transactivatrices et transrépressives semblent différentes. De nombreux tests ont été développés in vitro afin de déterminer le potentiel anti-inflammatoire des GC. Les principaux paramètres pharmacologiques considérés comme prédictifs des effets anti-inflammatoires cliniques des GC sont l?affinité pour le GR, et la demi-vie de liaison au récepteur. Ces paramètres ont toutefois des limites car ils n?évaluent que l?interaction du GC avec son récepteur et non les conséquences de cette interaction sur la régulation des gènes cibles. Ainsi, des composés peuvent avoir une très forte affinité pour le GR mais peu d?effet anti-inflammatoire. Des études ont donc déterminé l?effet des GC inhalés sur la synthèse des médiateurs de l?inflammation. La demi-vie de liaison au GR évalue de manière indirecte la durée d?action de la molécule et donc d?hombre de prises nécessaires. Enfin, le test de blanchiment de la peau est considéré par de nombreux auteurs comme prédictif de l?effet antiinflammatoire clinique. il faut cependant noter qu?il existe différentes méthodes de mesure et qu?il n?y a pas consensus quant à la méthode à utiliser. Lorsque ces différents critères sont pris en compte, il apparaît qu?en terme de «puissance», les différents GC inlanés peuvent être classés selon l?ordre suivant : fluticasone (FP) > budénoside (BD) > béclométhasone (BDP) > triamcinolone acétonide > flunisolide.

Lipophilie des différents corticoïdes inhalés
Il existe d?importantes différences de lipophilie entre les GC inhalés. Théoriquement, la lipophilie doit être élevée pour permettre une dissolution lente du produit dans le poumon et une bonne diffusion à travers les membranes cellulaires. De plus, les modifications lipophiles en 16a et l7a (liaisons ester pour le BDP et le FE acétalisation pour le triamcinolone acétonide, le flunisolide et le BD) ont permis d?augmenter le ratio activité locale/activité systémique en facilitant le métabolisme hépatique des moléules. Ainsi, la chaîne en position 17 du FP est clivée dans le foie par un cytochrome P450 mais n?est pas détruite par les estérases du plasma ou des tissus. Les modifications lipophiles en 16a ou 17a confèrent également une augmentation de la liaison et du temps de rétention dans le poumon, et une plus grande affinité pour le GR.

Paramètres pharmacocinétiques
L?essentiel de l?effet thérapeutique des corticoïdes inhalés est consécutif de la déposition pulmonaire et non de leur passage systémique. Pour tous les GC et au-delà des caractéristiques intrinsèques de chaque molécule, le systéme d?inhalation est un paramètre qui va influencer non seulement la déposition pulmonaire, mais également la déposition dans le tractus intestinal. La déposition pulmonaire varie ainsi de 7 à 11 % pour ce qui est des sprays, de 7 à 18 % pour les sprays avec chambre d?inhalation, de 9 à 26 % pour les inhalateurs de poudres de types Rotahaler ou Diskhaler, de 17 à 32 % pour le Turbuhaler. Le développement de nouveaux gaz propulseurs (type hydrofluoroalkane-134a [HFA]) semble augmenter cette déposition pulmonaire jusqu?à 50 % et diminuer la déposition dans le tractus gastro-intestinal à 25 %. Dans tous les cas, une partie du GC inhal6 est déposée au niveau du tractus gastro-intestinal, absorbde puis méabolisé au niveau du foie (pour l?essentiel en composts inactifs, phénomène appelé premier passage hépatique). L?autre partie du GC inhald est déposée au niveau du poumon. Le passage systémique du GC résulte pour l?essentiel du passage transpulmonaire et accessoirement de ce qui reste du premier passage hépatique de la fraction déglutie.

Effets indésirables
Pour un CI, le risque d?effets indésirables est, donc, lié à son passage systémique et à sa vitesse d?élimination de l?organisme. Le problème relatif aux risques et aux bénéfices de l?utilisation de CI a été largement approfondi et plusieurs études confirment leur sécurité en pédiatrie, aux doses recommandées. Les effets indésirables généraux induits par les CI concernent potentiellement la croissance (essentiellement staturale), la minéralisation osseuse et l?axe corticosurrénal.

Croissance staturale
Les corticoïdes agissent à différents niveaux sur la freination de l?axe somatotrope. Les GC diminuent la sécrétion pulsatile de l?hormone de croissance, modifient l?affinité et le nombre des récepteurs de l?hormone de croissance au niveau hépatique, inhibent l?activité biologique du facteur 1 de croissance et l?activité ostéoblastique. Les CI, enfin, contribuent à la diminution de la synthèse de collagène indispensable à la structure conjonctive de l?os. La surveillance de la croissance à court terme (moins de six mois de traitement) utilise une technique nommée knémométrie, de sensibilité élevée, qui mesure la croissance de la jambe toutes les semaines. L?utilisation de cette technique a permis de constater que des doses faibles de BU (200 à 400 mcg/j, de BDP (200 mcg/j) ou FP (200 mcg/j) n?entraînent pas de ralentissement de vitesse de croissance ; en revanche, des doses supérieures de BU (800 mcg/j) ou de BDP (400?800 mcg/j) réduisaient de 50 % ou supprimaient totalement la croissance. Les effets délétères ou non délétères du traitement à court terme doivent donc s?interpréter comme preuves d?un effet systémique de la molécule. Les études sur une durée supérieure à six mois font appel aux techniques qui mesurent la croissance linéaire ou la vitesse de croissance. Les travaux étudiant une population d?enfants traités avec des doses de BDP de 200?800 mcg/j pendant trois ans et demi ont démontré que la vitesse de croissance n?était pas modifiée, compte tenudu ralentissement physiologique de la croissance prépubertaire. Dans une étude chez 200 asthmatiques âgés de moins de12 ans et traités par BU ou BDP (100 à 200 mcg/j), la vitesse de croissance était altérée pendant la première année du traitement et se normalisait progressivement dans les trois années suivantes. Une analyse de la croissance sur 1041 enfants âgés de cinq à 12 ans, devisés en trois groupes recevant soit BU 400 mcg/j, soit nedocromil 16 mg/j soit un placebo, a montré une diminution de 1,1 cm. à la fin de la première année dans le group BU comparé aux deux autres groupes. En revanche, la vitesse de croissance était comparable à celle des autres groupes dans les années suivantes jusqu?à la fin de l?étude. Dans une étude récente, 641 enfants prepubères ont été traités par BU ou FP pour une période maximale de trois ans. Dans les premiers six mois de traitement par CI, la vitesse de croissance était diminuée d?une déviation standard (DS) au-dessous de la moyenne mais augmentait progressivement entre six et 12 mois ; le rattrapage définitif de la taille est survenu à la troisième année. Par ailleurs, les tailles définitives mesurées dans deux groupes traités ou non traités par CI n?ont pas montré de différences significatives, mais il existe une différence significative entre la taille définitive et celle attendue ; la sévérité de l?asthme, avec son influence sur la taille définitive, pourrait être un facteur de confusion. L?étude prospective conduite chez 142 enfants asthmatiques traités par BU pour une durée de 9,2 ans, a montré un ralentissement de la vitesse de croissance pendant les deux premières années de traitements sans altérer la taille finale qui reste dépendante de la taille antérieure au traitement. Au total, donc, l?utilisation à long terme de la corticothérapie inhalée ne semble pas avoir de répercussion sur la taille définitive. Chez les nourrissons et les jeunes enfants, les données actuelles sur la taille finale, après utilisation au long cours de CI à posologie moyenne 200 mcg/j (BU ou FP), sont également rassurantes, même si un ralentissement transitoire de la croissance est signalé lors de la première année de traitement (Prevention of Early Asthma in Kids [PEAK]) ou à six mois (Inhaled Flucticasone Wheezing Infants [IFWIN]) avec un rattrapage ultérieur après respectivement deux et cinq ans de traitement.

Minéralisation osseuse
L?excès de posologie des GC entraîne l?altération de l?équilibre entre l?activité ostéoblastique et ostéoclastique qui aboutit à la dissolution de l?os. Différentes études ont tenté d?apprécier l?activité ostéoblastique en dosant l?ostéocalcine sérique qui a été considérée comme peu sensible, car les taux varient dans des limites qui restent physiologiques et ne sont pas corrélés à la croissance. L?anabolisme et le catabolisme de l?os ont été étudiés en dosant les taux de calcium, magnésium, zinc, phosphatase, parathormone, vitamines D sériques ainsi que les marqueurs biologiques du métabolisme du tissu conjonctif de l?os comme le carboxypeptide du procollagène type 1 (procollagen 1 carboxipeptide [PICP]) et le procollagène de type 3. L?étude de l?ostéodensitométrie osseuse a pour but de dépister de façon précoce une ostéoporose débutante. Les études réalisées sur la minéralisation osseuse sont également rassurantes. L?évolution de la densitométrie de la tête fémorale et de la colonne lombaire a été identique chez les enfants asthmatiques traités par FP (200 mcg/j) ou nédocromil sodium pendant deux ans. Le traitement à doses plus élevées de FP (500 mcg/j) et de BU (800 mcg) comparées à une cromone pendant deux mois, a montré une diminution des marqueurs d?ostéoformation (ostéocalcine et procollagène 1) dans les deux groupes sous traitement avec GC. Ces marqueurs, réévalués quatre mois après la diminution de posologie (FP 200 et BU 400 mcg/j) se sont normalisés dans le groupe de la FP, en restant abaissés dans le group BU. Une augmentation du risque de fracture chez les enfants asthmatiques sous traitement par CI n?est pas démontrée et la constatation d?une augmentation de fréquence de fracture, dans une étude récente, est imputée à la sévérité de l?asthme plus qu?au traitement par CI. Une étude CAMP très récente comparative entre traitement de longue durée (sept ans) par CI et traitement pour doses multiples de corticoïdes oraux de courte durée chez les enfants asthmatiques, a démontré une diminution significative de la densitométrie osseuse et des marqueurs de dégradationosseuse chez les enfants sous corticothérapie orale par rapport à ceux sous corticothérapie inhalée.

Retentissement corticosurrénalien
Le traitement par glucocorticoïdes exogènes peut induire une rétro-régulation et une diminution de la sécrétion endogène de cortisol qui ne doit pas être sous-estimée. Même si la prévalence d?une insuffisance surrénalienne induite par CG est basse, la probabilité d?une sous-estimation clinique est toujours présente et il faut bien tenir compte du risque chez les patients sous traitement par CI. De plus, des cas exceptionnels d?insuffisance surrénalienne aiguë ont été décrits lors de traitements associés aux médicaments antifongiques (itraconazole), liés à une inhibition du cytochrome P4503A4 induite par l?itraconazole à l?augmentation, en parallèle, des taux plasmatiques des corticoïdes et des effets systémiques. La fonction surrénalienne est évaluable de plusieurs manières, en utilisant tests statiques et tests dynamiques. Les tests basales (cortisolémie à 8 heures le matin, cortisolurie sur 12 ou 24 h), sont très sensibles mais de faible valeur prédictive sur la capacité de l?axe hypothalamo-hypophysosurrénalien (HHS) à répondre à des situations de stress. Le dosage de cortisol, après les tests dynamiques de stimulation à la corticotropine hypothalamique (CRH) ou au Synacthène, mieux utilisé chez l?enfant, a une meilleure valeur prédictive à long terme, en mesurant la réserve surrénalienne et le risque d?un retentissement clinique. Les résultats favorables de plusieurs études montrent la bonne tolérance des GC aux doses faibles et modérées (100?400 mcg/j). Une étude a montré l?absence d?effets sur le cortisol plasmatique matinal et le test au CRH chez 20 enfants recevant six mois de traitement de FP à la dose de 200 mcg/j. Une récente étude américaine (CAMP) a mesuré les effets sur l?axe surrénalien chez des enfants asthmatiques traités pendant trois ans avec BU (400 mcg/j) et aucun retentissement n?a été démontré sur la fonction surrénalienne.
Aux doses élevées de GC, le retentissement surrénalien est prouvé. Différentes études signalent la survenue d?insuffisance surrénale aiguë chez des enfants asthmatiques traités par doses élevées (500?2 000 mcg/j) pendant de longues périodes et de façon inappropriée. Il est démontré que les liens entre l?efficacité et les effets indésirables des GC sont étroits. Il y a peu d?amélioration thérapeutique à attendre du passage des doses recommandées à des doses plus élevées de corticoïdes et aucune amélioration pour des doses très élevées. L?index thérapeutique optimal est obtenu avec une dose de 400 mcg/j de BDP ou de 200 mcg/j de FP.

? Effets locaux
Les effets secondaires locaux des corticoïdes, quelles que soient la dose et l?âge de l?enfant, sont relativement fréquents (61 %). La toux, pendant l?inhalation, concerne jusqu?à 50 % des enfants pour le BDP et 24 % pour le BU, la soif 24 % pour BDP et 19 % pour BU, une gêne pharyngée 20 %. La fréquence de la dysphonie et de la candidose oropharingée est de l?ordre de 10 %, celle de la dermite peri-orale est négligeable. La dysphonie est la seule à être liée à la dose du BU. L?hypertrophie de la langue (0,1 %) a été décrite dans le décours de nébulisations prolongées de BU. La toux, effet le plus gênant, est strictement liée au système d?inhalation et non à la sévérité de l?asthme ou au CI employé ; la présence de cette complication locale incite à tester un autre système d?inhalation. Les effets locaux peuvent être prévenus par des précautions comme l?ingestion d?eau après inhalation de la dose pour prévenir la dysphonie et l?apparition de candidose.

Schéma thérapeutique
? Chez l?enfant :
Asthme intermittent
Aucune indication des corticoïdes inhalés.
Asthme persistant léger
Les symptômes témoignent d?une inflammation chronique et justifient la mise en route d?un traitement de fond.
Pendant longtemps, le traitement de première intention a reposé sur la prescription de médicaments prophylactiques non-corticoïdes, le cromoglycate puis le nédocromil, médicaments purement préventifs, administrés par voie inhalée. König et al ont évalué rétrospectivement une cohorte de 175 enfants asthmatiques traités soit par bronchodilatateurs à la demande, soit par cromoglycate, soit par CI. Les résultats montrent que la mise en route du cromoglycate (ainsi que celle des CI) s?accompagnait d?une diminution des symptômes, de l?absentéisme scolaire et des hospitalisations par rapport au groupe traité à la demande. Les auteurs observent également que seul le retard à la mise en route du traitement entraînait une altération des fonctions respiratoires, mais qu?il n?y avait pas de différence entre CI et cromorne. Les auteurs suggéraient donc une approche thérapeutique par étape avec un traitement initial par cromoglycate, très bien toléré, et de ne changer pour les CI inhalés qu?en cas de non-contrôle clinique ou d?apparition de syndrome obstructif aux explorations fonctionnelles respiratoires (EFR). La méta-analyse des principales études avec le cromoglycate chez l?enfant n?est cependant pas aussi favorable, car elle ne montre pas d?avantages du cromoglycate sur le placebo dans l?asthme de l?enfant.
Il est désormais préconisé de faibles doses de CI : 100 à 200 mcg/jour d?équivalent budésonide. Différentes métaanalyses montrent que la corticothérapie inhalée s?accompagne d?une amélioration significative du score symptomatique, de la consommation de b2-adrénergiques, de la consommation de corticoïdes généraux et du DEP. Le contrôle des manifestations intercritiques redonne à l?enfant et à ses parents une qualité de vie remarquable. Cette monothérapie à petite dose se révèle donc très efficace, aussi bien sur les symptômes que sur la fonction respiratoire. Dès que l?asthme est contrôlé, le passage à une seule prise par jour est possible, ce qui améliore encore. L?objectif à long terme de cette corticothérapie inhalée reste la préservation du capital respiratoire et la prévention du déclin des fonctions respiratoires, déclin dont la pente est plus importante chez l?asthmatique que dans la population non asthmatique. Il n?est cependant pas démontré aujourd?hui qu?une thérapeutique anti-inflammatoire précoce puisse transformer l?histoire naturelle de l?asthme, améliore le pronostic à long terme ou prévienne le remodelage bronchique. En revanche, le délai d?instauration conditionne probablement la récupération fonctionnelle respiratoire.

Asthme persistant modéré
L?association de première intention comprend désormais des doses faibles (100?200 Ìg) ou moyennes chez les enfants faisant des exacerbations sévères (400?500 Ìg) de CI et de b2 de longue durée d?action (b2LA).
Différentes études montrent que chez des enfants restant symptomatiques malgré une corticothérapie inhalée, l?adjonction d?un b2LA améliore significativement le DEP du matin, le VEMS, le nombre de jours sans symptômes et la consommation de b2 adrénergiques de secours. D?autres études en revanche, celle de Verberne et al en particulier, n?ont pu démontrer de bénéfices supplémentaires à l?adjonction de b2LA par rapport au doublement de la dose de CI, ni même par rapport à la dose initiale de CI. Ces résultats peuvent paraître paradoxaux, mais peuvent être expliqués par l?inclusion d?asthmes modérés (VEMS > 85 % des valeurs attendues et une consommation quotidienne faible de b2 d?action courte). D?autre part, la seule prise en charge par un suivi strict et des contrôles fréquents améliore l?observance et donc l?asthme. L?association corticostéroïdes inhalés (CSI) et b2LAaune action complémentaire. Les corticostéroïdes (CS) augmentent l?expression des récepteurs b2 et les protègent contre une down-regulation liée à une exposition prolongée ou une inflammation chronique (découplage du récepteur de la protéine G). Les b2LA augmentent l?effet anti inflammatoire des CSI (activation et translocation intranucléaire des récepteurs des glucocorticoïdes [GC]). De plus, les b2LA agissent en synergie avec les GC pour activer les récepteurs GC et un certain nombre de facteurs de transcription (Cenhanced binding protein-a) pour s?opposer à la prolifération des cellules musculaires lisses bronchiques via le promoteur P21. Leur association est synergique, elle s?accompagne d?une activation plus rapide et plus prolongée que les molécules isolées et agit pour des doses inefficaces si elles étaient administrées séparément. Il y a donc une logique pharmacologique à cette association. Enfin, leur association dans un même dispositif favorise l?observance en simplifiant au maximum le traitement de fond : un seul dispositif, assurance de la prise du CI, bronchodilatation rapide (dans le cas du formotérol). L?alternative thérapeutique est représentée par l?adjonction d?un ALT à la place des b2LA. Modestement bronchodilatateurs, ils sont avant tout anti-inflammatoires. L?association antileucotriènes?CI permet théoriquement d?agir de façon plus globale sur les médiateurs de l?inflammation. Ils ont l?avantage d?être pris par voie orale. Les études chez l?enfant montrent une amélioration du contrôle clinique, une réduction des exacerbations ainsi qu?une amélioration, qui reste cependant modeste, duVEMS. Dans l?étude de Simmons et al, chez des enfants non contrôlés par une corticothérapie inhalée, l?adjonction de montelukast s?accompagnait d?une amélioration significative du VEMS, du score symptomatique, de la consommation de b2-adrénergique de secours et de l?éosinophilie sanguine. Cependant, ces variations restaient très modestes (+ 6,1 % dans le groupe traité contre + 4,1 % dans le groupe placebo pour le VEMS). Il n?y a pas actuellement d?étude publiée comparant l?adjonction de b2LA contre ALT chez l?enfant, mais les données chez l?adulte sont en faveur des b2LA. Les ALT trouvent cependant leur place dans la prévention de l?asthme induit par l?exercice chez des enfants par ailleurs bien contrôlés par l?association CSI?b2LA sur les autres facteurs déclenchants. C?est dans les asthmes persistants légers et modérés que l?immunothérapie trouve sa meilleure indication. Il est indispensable que la responsabilité d?un allergène ait pu être démontrée par l?interrogatoire, les tests cutanés et si nécessaire par les tests de provocation spécifique.

Asthme persistant sévère
Ils nécessitent l?association de doses importantes de CI (800?1000 Ìg) et de b2LA.
Plusieurs stratégies de doses des CI sont possibles, ascendante ou descendante. Chez un enfant très symptomatique, il semble préférable de réduire rapidement l?inflammation bronchique et la gêne ressentie en proposant d?emblée une dose élevée de CI. Pour Visser et al, il n?y avait pas de différence entre une dose constante de 200 Ìg/jour de fluticasone ou une dose décroissante de 100 à 100 Ìg/jour sur la clinique, la réactivité bronchique, la croissance en taille. Après contrôle des manifestations et amélioration des EFR, il est logique de tenter de réduire la posologie des CI de 25 à 50 %, puis dans une deuxième étape de supprimer les b2LA. La pertinence clinique des effets secondaires biologiques des CI n?est pas démontrée mais justifie, une fois les manifestations d?asthme contrôlées, d?utiliser la dose minimale efficace sur les plans clinique et fonctionnel respiratoire. Des observations d?insuffisance surrénale ont été rapportées chez des enfants traités depuis longtemps avec des doses élevées de fluticasone.

? Chez l?adulte :
La stratégie thérapeutique est rigoureusement la même que chez l?enfant avec des doses relativement élevées.
Similitudes et différences
Plus de 20 essais cliniques comparant l?efficacité du BDP et du BUD aux doses standards ou à des doses élevées n?ont pas démontré de différences entre les deux produits. Des études comparatives récentes ont employé des systèmes d?inhalation diff6rents rendant difficile la comparaison entre les deux molécules. Il apparaît cependant dans ces dernières études que des doses équivalentes de BDP délivrées par un aérosol doseur CFC sont moins efficaces que du BUD délivr6 par un système poudre (Turbuhaler). Ceci doit cependant être tempéré par le fait qu?une comparaison de différentes doses de BDP ou de BUD n?a pas montré d?effet dose-réponse pour chacune des deux drogues ainsi qu?aucune différence n?entre les deux molécules.
Plusieurs Etudes ont comparé le FP avec le BDP ou le BUD pour des doses standards ou élevées, délivrées par des aérosols doseurs CFC ou des systèmes.

À poudre. La majorité de ces études ont comparé une dose donnée de FP à une dose double de BDP ou de BUD. Aucune différence entre les différents traitements n?a été rapportée pour des administrations des différentes molécules avec des systèmes d?inhalation équivalents, ce qui suggère que le FP est deux fois plus puissant que le BDP ou le BUD. Dans une méta-analyse d?études cliniques comparant le FP et le BUD, le FP à moitié dose avait un effet largement supérieur sur le DEP du matin et moindre sur la cortisolémie. Ce rapport d?efficacité 2/1 entre le FP et le BUD a été cependant plus difficile à démontrer lors d?études dose-réponse.

Contrairement à l?efficacité clinique, un certain nombre d?informations peuvent être tirées des études de comparaison des différents GC inhalés en ce qui concerne les effets systémiques :
- tous les produits disponibles ont un effet potentiel sur l?axe hypothalamo-hypophyso surrénalien, cet effet étant dose-dépendant ;

- les études disponibles indiquent que le rapport effet systémique/efficacité pour le BUD et le FP dépend du système d?inhalation et du fait que ce dernier ait été étudié en dose unique ou répété. Ce rapport pour le FP et le BUD en aérosol doseur sur une base de µg pour µg de chaque molécule est d?environ 3/1, c?est-à-dire que trois fois plus de BUD est nécessaire pour produire le marne effet systémique que le FP Pour les systèmes à poudre, ce rapport semble être de 1,5 à 1 chez les adultes et de 1/1 pour les enfants ;

- le risque d?effets sur l?axe hypopthalamo-hypophyso-surrénalien avec le BDP en aérosol doseur semble également plus é1evé qu?avec le BUD également en aérosol doseur. Ceci doit être tempéré par le fait qu?il manque des informations précises pour calculer un rapport correct des effets systémiques entre le BDP, le BUD et le FP.

Bibliographies :
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