Interview Docteur Prugnaud : Les Biosimilaires

Docteur Jean-Louis Prugnaud Pharmacien, Chef de service de la pharmacie à usage intérieure, du laboratoire de toxicologie d’urgence et de la stérilisation centrale de l’Hôpital Saint-Antoine Paris, membre de la commission d’Autorisation de Mise sur le Marché des médicaments, Président de la Commission d’autorisation des produits de thérapie génique et cellulaire et Président du groupe de travail pharmaceutique des produits biologiques et des produits issus des biotechnologies. par Dr. Fadwa El Hadouti

QS : Qu’est ce qu’un biosimilaire ? et qu’elle est la différence entre un biosimilaire et un générique ?
Dr Prugnaud : Le biosimilaire est avant tout un médicament biologique qui se veut comparable à un médicament déjà commercialisé qui a obtenu son autorisation de mise sur le marché depuis plus de 10 ans. Il est obtenu soit par la technique de l’ADN recombinant soit extrait de tissus vivants d’origine animale ou humaine. On peut citer par exemple l’héparine, l’insuline, l’hormone de croissance, les anticorps monoclonaux… Les vaccins et les médicaments dérivés du sang sont également des Biomédicaments ou médicaments biologiques.
Un médicament « biosimilaire » en se comparant avec un princeps qui a déjà obtenu l’AMM, aspire à obtenir une AMM qui soit plus légère ou du moins avec un dossier allégé par rapport à celui exigé pour le médicament comparateur, en se basant sur son utilisation qui est déjà connue et sur sa similarité avec le produit déjà commercialisé.
Comparativement, les médicaments génériques sont des substances chimiques dont la pureté et la qualité sont beaucoup plus faciles à maîtriser puisqu’on est dans un processus de fabrication chimique. Les biosimilaires, du fait de l’origine de la substance active ainsi que la complexité du processus de fabrication biologique, ne sauraient être regardés comme des spécialités génériques et donc les dossiers exigés pour leur AMM sont naturellement beaucoup plus complexes.

QS : Où réside la difficulté concernant le processus de fabrication des biosimilaires ? ou plutôt comment expliquer la variabilité du produit fini en matière de biotechnologie ?
Dr Prugnaud : La variabilité vient du fait que le mode d’obtention est extrêmement différent d’une synthèse chimique.
Ces produits sont pour la plupart des protéines ou des glycoprotéines, quelques-uns sont des polysaccharides comme par exemple les dérivés de l’héparine, les vaccins eux sont un petit peu différents au niveau de leur structure et de leur traitement…
Si on prend les produits issus de la technique de l’ADN recombinant, cette technique vise à obtenir des protéines à la structure complexe et qui peuvent présenter une certaine glycosylation. Dans ce cas, cette glycosylation est non seulement nécessaire à l’activité biologique du produit mais confère à la molécule des propriétés particulières puisqu’elle va jouer un rôle dans la demi-vie de la molécule. En effet, ces hydrates de carbone entraînent une certaine protection de la molécule vis-à-vis de la dégradation au sein de l’organisme humain et vont allonger leur durée de vie.
Quand on veut obtenir ces protéines humaines à partir de systèmes de production cellulaires, pouvant êtres procaryotes ou eucaryotes, on procède par insertion dans le patrimoine génétique des cellules, du gène qui va permettre d’exprimer la substance désirée.
Certaines cellules, par exemple les cellules bactériennes, ne sont pas capables de réaliser la glycosylation des protéines et donc dans ce cas-là, la protéine obtenue est différente de la protéine humaine, c’est le cas du G-CSF, obtenu sur E.Coli. Il existe aussi un G-CSF glycosylé obtenu sur cellule animale présentant la même activité biologique mais pas la même pharmacocinétique. Les cellules animales sont-elles capables de glycosyler les protéines mais, en fonction de la cellule utilisée, la glycoprotéine obtenue sera un petit peu différente de celle obtenue par les cellules humaines du fait d’une glycosylation spécifique de l’espèce animale utilisée. De ce fait, les glycoprotéines ont la même activité biologique que la protéine naturelle humaine mais n’ont pas le même métabolisme ni la même pharmacocinétique. Il est clair que chaque système de fabrication va produire des molécules qui seront un peu différentes les unes des autres.
Quand on va être amené à travailler avec les biosimilaires qui seront fabriqués avec des cellules qui ne sont pas celles du fabriquant du produit princeps, on aura une substance active qui, certes, a des similarités avec le produit de référence mais ne sera pas complètement équivalente, il y aura une variabilité incontournable et qui comporte des conséquences en terme d’action pharmacologique et beaucoup plus en terme de pharmacocinétique et en terme d’impuretés et d’immunogénicité. Si on se penche sur le phénomène d’immunogénicité, on peut décrire plusieurs facteurs à l’origine de celle-ci, mis à part une différence de glycosylation, il y a le phénomène d’agrégation des molécules entre elles qu’il faut réduire au maximum. Par ailleurs, lorsqu’on est dans un système de production qui met en jeu des milliards de cellules dans un fermenteur où elles travaillent, elles ne sont pas toutes dans la même phase de production. À l’arrêt du processus de fermentation pour récolter la protéine d’intérêt, il y aura des protéines complètement développées, mais il y aura aussi des protéines qui se présenteront avec des formes moins complètes qu’il faut éliminer lors de la purification. Celles-ci ne pouvant être éliminées en totalité constituent des impuretés pouvant induire des risques d’immunogénicité et qui seront, encore une fois, variables d’un produit à l’autre. Ceci est une des causes de la différence pouvant exister entre le produit princeps et le produit biosimilaire.
Par ailleurs hormis, ces protéines qui ne sont pas arrivées à maturité, on retrouve des protéines sans activité biologique qui sont des contaminants de la cellule hôte qu’il faut éliminer au maximum et qui sont considérés comme des impuretés du système de production.
Ces impuretés se retrouvent autant dans les produits biosimilaires que les produits princeps mais elles ne sont pas identiques puisque le type cellulaire utilisé est différent et donc l’immunogénicité du produit de référence n’est pas forcément la même que celle du biosimilaire.
La stabilité des produits et par exemple la maîtrise des réactions d’oxydation sont aussi des phénomènes importants à maîtriser pour éviter l’apparition de substances immunogènes. La voie d’administration sous cutané, utilisée pour les produits princeps et qui doit être la même pour les biosimilaires, est source aussi de variabilité, puisque c’est une voie connue comme pouvant favoriser les réactions d’immunogénicité.
La population cible est aussi à prendre en considération puisque la réponse immunologique n’est pas la même chez des patients immunodéprimés (cancéreux sous chimiothérapie) que chez des patients qui sont en surexpression de leur système immunitaire. Le risque encouru n’est pas le même lors d’une éventuelle substitution princeps/biosimilaire.
En résumé on peut dire « similaire » oui, en terme d’activité biologique mais pas forcément la même glycosylation, donc pas la même pharmacocinétique, ni la même posologie éventuellement. Pas les mêmes impuretés, ni les mêmes contaminants et donc pas les mêmes risques d’immunogénicité et une tolérance à vérifier entre produit princeps et biosimilaire… Tout cela fait que médicament biosimilaire et médicament princeps ne seront jamais identiques et constituant ainsi autant de facteurs d’alerte à l’utilisation du biosimilaire.

QS : Actuellement quelles sont les conditions exigées par la FDA ou l’EMEA pour l’autorisation de la mise sur le marché d’un biosimilaire ?
Dr Prugnaud : Pour un médicament générique (produit chimique) qui va se comparer à un produit princeps, on exige un dossier qualité complet (mode d’obtention et de fabrication du produit chimique) auquel on rajoute un dossier complémentaire de bioéquivalence, ce dernier n’est généralement pas nécessaire pour la forme injectable. Le générique doit avoir la même biodisponibilité que le produit princeps. Par contre, en ce qui concerne les biosimilaires, le dossier qualité n’est pas suffisant en lui-même pour évaluer la comparabilité du produit princeps et du biosimilaire. Cette insuffisance découle des spécificités propres aux biosimilaires (complexité de la structure, du procédé de fabrication, le cortège des variants et des impuretés…).
Tout ceci, fait qu’on est obligé d’exiger un certain nombre d’études complémentaires sans pour autant prétendre à un dossier d’enregistrement complet comme pour le produit princeps.
Les réflexions et les questions qui se posent sont par exemple :
- Est-ce que le système de production du produit biosimilaire est un système qui a des conséquences au niveau de la sécurité ?
- Quand on fait la comparabilité au niveau physico-chimique et biologique des produits, est-ce que les éléments de comparabilité et éventuellement les différences que l’on a trouvés sont susceptibles d’avoir un impact sur la sécurité ?
- On a vu aussi que les protéines obtenues par biotechnologie ne sont pas tout à fait les mêmes puisque la cellule productrice n’est pas tout à fait la même. Cela peut engendrer des conséquences en terme d’efficacité et de sécurité.
- Il y a un certain nombre de variants que l’on observe au niveau du produit biosimilaire, leur proportion n’est pas tout à fait la même que dans le produit princeps. Quelles en sont les répercussions en terme de sécurité ?
À partir du moment où toutes ces questions sont posées, quelles sont les études complémentaires qu’il faut réaliser en terme d’efficacité et de sécurité du biosimilaire ?
Par ailleurs, si la glycosylation des biosimilaires n’est pas la même que la glycosylation du produit princeps qu’elles sont les conséquences en terme de pharmacocinétique ? et qu’elles sont les études qu’on sera amené à réaliser ?
Il est évident que l’ensemble de ces questions et de ces réflexions montre la nécessité de disposer d’études cliniques complémentaires pour mieux définir le biosimilaire en terme d’efficacité et de sécurité.
Il est important de souligner que toutes les études comparatives devront être menées par rapport à un même produit de référence, ce point est extrêmement important. Ceci afin d’éviter tout amalgame avec des résultats publiés dans la littérature non en relation avec un procédé de fabrication connu.
Il reste à cerner l’aspect de l’immunogénicité du biosimilaire, sachant qu’un modèle animal n’est pas le plus adapté pour résoudre le problème et que le nombre des patients à inclure dans des études cliniques serait disproportionné pour pouvoir observer ce risque. On a proposé aux demandeurs d’AMM, pour contourner ce problème, de mettre en place « un plan de gestion du risque » pour un produit biosimilaire.
Ce plan permettra après la commercialisation du produit, de suivre au fur et à mesure de son utilisation, l’apparition de phénomènes immunogènes notamment l’apparition de nouveaux anticorps.
Ce plan de gestion est élaboré au niveau Européen et repris par chacune des entités nationales et est défini au moment de l’AMM.

QS : Est-ce qu’il existe des biosimilaires commercialisés en Europe ? si c’est le cas, est ce qu’ils ont répondu aux normes suscitées ?
Dr Prugnaud : Deux autorisations ont été données pour les biosimilaires concernant deux hormones de croissance. Un certain nombre de produits ont été déposés concernant notamment une EPO. Le dossier est en cours.
L’EMA a réglementé l’évaluation de ces produits notamment ceux issus de la technique de l’ADN recombinant puisque, en plus, des notes techniques qualité et sécurité, d’autres notes spécifiques ont été déclinées au niveau clinique concernant un certain nombre de produits dont les hormones de croissance, les EPO (érythropoîétine), les insulines et les G-CSF.

QS : Est-ce que l’avènement des produits biosimilaires constitue un risque pour le développement et l’évolution de l’industrie biotechnologique notamment en France ? et pourquoi ?
Dr Prugnaud : Effectivement, il existe des inquiétudes. Mais si on prend l’exemple des produits génériques, on constate qu’ils n’ont pas été un frein au développement de nouvelles molécules. Les problèmes que connaît l’industrie pharmaceutique n’ont rien à voir avec les génériques. Au contraire, ils ont joué un rôle plutôt stimulant pour la recherche de nouveaux produits et aussi dans l’extension des AMM à de nouvelles indications.
Je ne crois pas que l’arrivée des biosimilaires aura un effet négatif sur la politique de recherche et de développement des produits de biotechnologie, d’autant plus que le développement de produits plus ciblés pour des patients eux aussi plus ciblés est non seulement une composante forte de la recherche future mais est déjà une réalité pour un certain nombre de produits mis récemment sur le marché. De même les instances gouvernementales jouent un rôle fort en adoptant une politique en faveur de la promotion et du développement des biotechnologies tant en France qu’en Europe. La vraie inquiétude et l’essentiel à souligner est « la grande précaution » à l’utilisation de ces produits-là. Il est primordial que les prescripteurs aient une approche du biosimilaire tout à fait différente de celle du générique. On est loin d’une simple substitution sans risque.
La substitution dans ce cas, est un véritable acte thérapeutique qui doit être éclairé et qui prend en considération la population cible et les conséquences éventuelles que cela pourrait avoir sur le patient, notamment un éventuel changement de posologie, de voie d’administration, de survenue de réactions immunologiques inattendues inhérentes aux propriétés du produit biosimilaire et à ses variations par rapport au produit princeps.
Donc c’est une substitution qui doit être gérée cas par cas.
Pour conclure et à la lumière de tout ce qui a été dit, il apparaît clairement que l’utilisation du biosimilaire sera beaucoup plus compliquée que celle du générique et ne pourra être en aucun cas perçue avec le même regard.

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