Référence/génériques : Oméprazole

Découvert par les laboratoires AstraZeneca, l’oméprazole est le principe actif du Mopral, désormais aussi disponible en générique sous divers noms.
Classes chimiques : Benzimidazoles
Classes pharmacologiques : Antiulcéreux, antisécrétoire gastrique et Inhibiteur de la pompe à protons (IPP)

L’oméprazole est un puissant inhibiteur de la sécrétion acide gastrique agissant par inhibition sélective de la pompe à protons « H+/K+ ATPase » des cellules pariétales de la paroi gastrique dont le rôle est l’éjection d’ions H+ dans la lumière gastrique en échange d’ions K+.
L’oméprazole, est une pro-drogue inactive, qui en milieu acide est protonée en un composé actif. Étant une base faible, le principe actif se fixe de manière covalente sur les groupes SH des résidus cystéines de la sous-unité alpha de l’ATPase inhibant ainsi la pompe de fonctionner. L’inhibition peu réversible de l’enzyme est à l’origine d’une réduction prolongée de la sécrétion acide.
Ainsi, en intervenant à l’étape finale de la sécrétion acide, l’oméprazole présente l’avantage d’avoir une activité antisécrétoire indépendante de la nature de la stimulation.
Par ailleurs, son activité s’exerce spécifiquement au niveau gastrique, sans affecter notamment l’ATPase rénale.

Pharmacocinétique
Absorption
L’oméprazole peut être administré par voie orale et par voie intraveineuse. Les formes orales se présentent sous forme de microgranules gastro-résistants afin de réduire la dégradation de l’oméprazole en milieu acide au niveau gastrique.
Sa résorption a lieu au niveau de l’intestin grêle, d’où il parvient aux cellules pariétales gastriques par voie sanguine.
L’oméprazole est un pro-médicament (inactif à l’administration) subit un important effet de premier passage hépatique et bio-transformé en métabolite actif.
La biodisponibilité de la forme gastro-résistante est voisine de 65 % et peu ou pas modifiée par la prise conjointe d’aliments ou d’antiacides.
Métabolisme
L’oméprazole est principalement métabolisé au niveau hépatique par le CYP2C19 en 5-hydroxy-oméprazole inactif. Ce métabolisme est l’objet d’un important polymorphisme ; en effet 3 % de la population caucasienne présentent une déficience en CYP2C19 et sont des métaboliseurs lents présentant des aires sous la courbe des concentrations plasmatiques augmentées d’un facteur 5 par rapport à celles des métaboliseurs rapides. La proportion de métaboliseurs lents serait d’environ 15 % chez les sujets d’origine asiatique.
L’oméprazole est également métabolisé, mais dans une moindre mesure, par le CYP3A en dérivé sulfone inactif. L’affinité de l’oméprazole pour le CYP3A est environ 10 fois inférieure à son affinité pour le CYP2C19. L’oméprazole est un faible inducteur du CYP1A2 sans conséquence clinique.
Ainsi, une insuffisance hépatique sévère peut affecter le métabolisme de l’oméprazole ce qui suggère l’utilisation de doses plus faibles.
Élimination
Après avoir été totalement métabolisées, près de 20 % de la dose de l’oméprazole administré sont éliminés par les fèces et 80 % par les urines.

Interactions médicamenteuses
L’oméprazole modifie la pharmacocinétique de certains médicaments, principalement du fait de l’inhibition de la sécrétion acide gastrique et/ou de la compétition métabolique avec le CYP2C19 hépatique. Néanmoins, ces interactions sont modérées et n’ont pas de conséquences cliniques proprement dites ; et donc aucune modification de posologie de l’oméprazole ou des médicaments associés n’est recommandée. Les principales interactions rapportées sont les suivantes :
- Kétoconazole /Itraconazole : diminution de leur absorption digestive du fait de la réduction de l’acidité gastrique et par conséquent un risque potentiel de diminution de l’effet antifongique subsiste.
- Diazépam : réduction de sa clairance du fait de la compétition au niveau du CYP2C ce qui peut entraîner un risque de surdosage notamment chez les sujets âgés ou atteints de cirrhose.

Indications
Indications établies
- Ulcère gastroduodénal
En traitement curatif
En cas d’ulcère duodénal ou gastrique évolutif, l’efficacité du traitement par l’oméprazole est démontrée. La cicatrisation de l’ulcère est plus rapide en cas d’ulcère duodénal (environ 4 semaines) que d’ulcère gastrique (environ 6 semaines), justifiant un traitement plus prolongé dans le second cas.
Ce traitement est généralement associé à une bithérapie antibiotique (le plus souvent une association de clarithromycine et d’amoxicilline ou d’un imidazolé) dans un but d’éradication d’Helicobacter pylori.
En traitement préventif
Après guérison de l’ulcère, l’oméprazole peut être administré de façon prolongée dans le but de prévenir les récidives ulcéreuses.

- Reflux gastro-oesophagien
En traitement curatif
L’efficacité de l’oméprazole est démontrée pour le traitement du reflux gastro-oesophagien. Il permet de contrôler les symptômes dus au reflux (pyrosis, régurgitations) dans la majorité des cas.
En cas d’oesophagite peptique, complication principale du reflux, le traitement par l’oméprazole permet d’obtenir la cicatrisation des lésions dans la plupart des cas, même en cas d’ulcérations sévères.
À noter que l’oméprazole est particulièrement adapté au traitement de l’oesophagite par reflux gastro-oesophagien avec ulcérations ou érosions chez l’enfant de plus de un an.
En traitement préventif
Les récidives des lésions d’oesophagite sont très fréquentes en cas d’arrêt du traitement après cicatrisation des lésions. L’oméprazole peut alors être administré de façon prolongée dans le but de prévenir ces récidives. Après traitement d’une sténose peptique œsophagienne, l’administration prolongée d’oméprazole réduit également le risque de récidive de la sténose.
Après le traitement initial (4 à 6 semaines) chez les malades indemnes d’oesophagite, l’oméprazole peut être administré de façon permanente ou intermittente (à la demande) en fonction des symptômes cliniques.
L’usage prolongé du médicament s’accompagne d’une bonne tolérance.

- Association à un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens
Traitement curatif
Le traitement par l’oméprazole est utilisé en cas d’ulcère gastrique ou duodénal induit par les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Traitement préventif
L’administration d’oméprazole chez les sujets à risque (sujets âgés de plus de 65 ans, antécédents d’ulcère gastroduodénal) devant être traités par un AINS réduit le risque de survenue d’ulcères ou d’ulcérations gastroduodénales.

- Syndrome de Zollinger-Ellison
Le traitement par l’oméprazole à forte dose et de façon très prolongée est efficace dans le contrôle des manifestations cliniques liées à l’hypersécrétion acide associée à cette affection.

Modalités d’administration
•Posologies
- Ulcère gastroduodénal
Traitement initial
Adultes : 20 à 40 mg par jour en une prise pendant 4 semaines en cas d’ulcère duodénal ou pendant 4 à 6 semaines en cas d’ulcère gastrique. En cas d’ulcère attribué aux AINS, le schéma thérapeutique recommandé est identique.
Traitement d’entretien
Adultes : 10 à 20 mg par jour en une prise en fonction des symptômes et des résultats des examens endoscopiques éventuels.

- Reflux gastro-oesophagien
Traitement initial
Adultes : 20 à 40 mg par jour en une prise pendant au moins 4 semaines.
Enfants : 1 mg/kg/jour.
Traitement d’entretien
Adultes : 10 à 20 mg par jour en une prise en fonction des symptômes et des résultats des examens endoscopiques éventuels.

- Traitement préventif en cas de prescription d’AINS
Adultes : 20 mg par jour en une prise.

- Syndrome de Zollinger-Ellison
Adultes : débuter par 60 mg par jour. La posologie peut ensuite être augmentée en fonction des résultats obtenus. Les posologies supérieures à 80 mg/j sont administrées en 2 prises.

Effets indésirables
Ils sont dans l’ensemble très rares et d’intensité modérée. Les effets indésirables le plus souvent rapportés sont diarrhées, céphalées et vertiges. D’autres effets indésirables ont été rapportés, le plus souvent de façon ponctuelle : toxicité oculaire (baisse de vision avec la voie IV uniquement), confusion mentale (sujet âgé, insuffisance hépatique), éruption cutanée, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, impuissance, gynécomastie, hyponatrémie, anomalie hématologique (leucopénie, thrombopénie, anémie), néphropathie interstitielle aiguë ou hépatite aiguë cytolytique.
Le risque de survenue de tumeurs carcinoïdes gastriques, suspecté chez l’animal lors des études initiales, n’a pas été confirmé chez l’homme lors des études ultérieures. En outre, les conséquences de la colonisation bactérienne gastrique secondaire à l’hypochlorhydrie en cas de traitement prolongé sont encore mal connues.

Grossesse
L’oméprazole n’étant pas tératogène chez l’animal, un effet malformatif chez l’homme n’est pas attendu. En dépit d’une utilisation fréquente, les données cliniques disponibles n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformation ou de fœtotoxicité.

Allaitement
Du fait d’un passage significatif dans le lait maternel, l’usage de l’oméprazole est déconseillé pendant l’allaitement.

Contre-indications
- Hypersensibilité à l’un des constituants de ce médicament.
- En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d’intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase.

DISCUSSION MOLÉCULE MÈRE MOLÉCULE GÉNÉRIQUE
Le fait qu’il existe deux sels et du caractère gastrorésistant de la molécule exige pour les génériques la démonstration de leur bioéquivalence. D’un autre coté, du fait de la sensibilité de la molécule à l’humidité, les présentations sous blister doivent répondre à des normes qui résistent à la pénétration de l’humidité. En cas de présentation en flacon, les exigences similaires sont demandées avec en plus la mise en place de bouchon dont la fermeture hermétique est vérifiée scientifiquement. Toujours dans le cas de la présentation en flacon, il est exigé en plus que le flacon soit en couleur sombre pour éviter la pénétration de la lumière afin d’éviter la dénaturation prématurée du produit et donc sa stabilité. Pour ces raisons les génériqueurs sont appelés à s’assurer plus que d’habitude dans le cas de l’oméprazole de la stabilité de leur produit surtout dans les pays et dans les régions à climat humide.
Enfin les présentations contenant un nombre de comprimés supérieur à 28 sont à justifier sur le plan de la sécurité du produit particulièrement pour prévenir les accidents de surdosage.
En somme l’oméprazole en générique bioéquivalent avec une étude de stabilité qui tient compte de la préservation du produit contre l’humidité et la lumière peut s’avérer utile pour un plus grand accès de la population aux médicaments de l’ulcère et peut réaliser des économies importantes aux finances de l’assurance-maladie comme le montre l’expérience de la caisse de l’assurance-maladie de la région Rhône Alpes en France présentée dans le tableau ci-dessous.

Économies réalisables à qualité de soins égale
1ère hypothèse : 100 % de génériques délivrés sur prescription d’oméprazole à haut dosage
L’économie pour le seul régime général de l’Assurance-maladie en Rhône-Alpes aurait représenté 3,25 millions d’euros.
2ème hypothèse : oméprazole à haut dosage prescrit au lieu des autres IPP à haut dosage avec le taux actuel de génériques délivrés
Les autres IPP n’ont pas d’indications, ni d’intérêt médical supplémentaires par rapport à l’oméprazole : l’oméprazole avait pu être systématiquement prescrit plutôt qu’un autre IPP. Dans ce cas, si le générique avait été délivré dans 69 % des cas (taux moyen actuel), l’économie pour le seul régime général de l’assurance-maladie en Rhône-Alpes aurait représenté 3,63 millions d’euros.
3ème hypothèse : oméprazole à haut dosage prescrit dans tous les cas
Si l’oméprazole à haut dosage avait été le seul IPP à haut dosage prescrit et délivré en 2005, à qualité des soins équivalente, le régime général (hors mutuelles) de l’Assurance-maladie en Rhône-Alpes aurait économisé 9,69 millions d’euros.
L’extrapolation de cette économie potentielle à l’ensemble de la France représente près de 170 millions d’euros.
Conférence de presse du 22 juin 2006 de l’assurance-maladie Rhône Alpes de France.

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