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L’acide acétylsalicylique

L’aspirine, ou acide acétylsalicylique, est le chef de file des salicylates et fait partie de la famille des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Son mécanisme d’action principal est I’inhibition de la synthèse des prostaglandines à partir de l’acide arachidonique. Celle-ci s’exerce par I’intermédiaire de l’inhibition de la cyclo-oxygénase (COX) (Il existe deux isoformes de COX : la cyclo-oxygénase 1 qui est constitutive dans les tissus et la cyclo-oxygénase 2 qui est induite par les phénomènes inflammatoires), enzyme clé de la cascade enzymatique aboutissant à la formation des prostaglandines et du thromboxane A2.
L’aspirine est en grande partie liée aux protéines ; la fixation aux protéines plasmatiques est de 50 à 90 %. L’aspirine passe la barrière foetoplacentaire et dans le lait.

Les effets cliniques qui en découlent :
Les prostaglandines sensibilisent les terminaisons nerveuses aux stimuli nociceptifs, mécaniques ou chimiques, en abaissant leur seuil de réponse à la douleur. L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par l’aspirine explique son action analgésique.
L’inhibition de la synthèse des prostaglandines, la stabilisation de la membrane lysosomiale et l’inhibition de l’action des médiateurs chimiques de l’inflammation, au stade aigu de l’inflammation, expliquent l’action anti-inflammatoire de l’aspirine. Une réorientation du métabolisme de l’acide arachidonique vers la production de lipoxines pourrait également contribuer à l’activité anti-inflammatoire de l’aspirine.
L’acide acétylsalicylique est responsable d’une acétylation de la cyclooxygénase 1 (COX1) des plaquettes et empêche ainsi toute production du thromboxane A2 (TXA2), qui induit de manière très puissante l’agrégation plaquettaire, ceci explique la propriété antiagrégante plaquettaire de ce médicament. Cette inhibition est irréversible et ne peut pas être contrecarrée par une nouvelle synthèse de cyclooxygénases par la plaquette. Une dose unique d’aspirine va donc bloquer définitivement la production de TXA2 pour toute la vie de la plaquette soit 8 à 10 jours. Cette action explique la persistance d’un effet anti-agrégant de l’aspirine à distance de la dernière prise médicamenteuse et nécessite donc l’arrêt d’une thérapeutique par ce médicament 4 à 8 jours avant tout acte potentiellement hémorragique.
L’action antipyrétique de l’acide acétylsalicylique s’exerce par le blocage de la synthèse des prostaglandines puisque la production de prostaglandines centrales (PG2) est à l’origine du dérèglement du thermostat interne hypothalamique de l’ordre de 2 à 3 °C.
L’aspirine passe la barrière foetoplacentaire. À partir du 6ème mois, le traitement par aspirine à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires expose le fœtus à une toxicité cardio-pulmonaire par fermeture prématurée du canal artériel, avec une hypertension pulmonaire, ainsi qu’a une altération de la fonction rénale pouvant aller jusqu’à l’insuffisance rénale. En conséquence l’aspirine est contre-indiquée à partir du 6ème mois.
L’aspirine passe dans le lait maternel et de ce fait le médicament est à proscrire en période d’allaitement ou imposant de différer celui-ci, car il existe, chez l’enfant, un risque d’éruption cutanée, de diminution de l’agrégation plaquettaire et un risque d’acidose métabolique avec les fortes doses.
Du fait que les prostaglandines inhibent la sécrétion acide gastrique et augmentent la production de mucus au niveau du tractus digestif qui sont à l’origine d’un effet protecteur de la muqueuse gastro-intestinale, l’inhibition de leur synthèse est responsable des troubles digestifs notés lors du traitement par l’aspirine (douleurs épigastriques, nausées, vomissements…).
L’aspirine est fortement fixée aux protéines plasmatiques, ceci peut expliquer les interactions médicamenteuses notées avec cette molécule, par déplacement des médicaments associés de leurs sites de liaison protéiques et augmentation de leur fraction libre et donc active, ce qui a comme conséquence l’apparition d’effets indésirables (anticoagulants, méthotrexate, sulfamides hypoglycémiants).

Débat :
Commentaire :
En dépit de son utilisation, depuis plus de 100 ans, l’aspirine reste largement utilisée. Ce succès mérité repose sur les multiples preuves d’un bénéfice clinique majeur, associé a un taux très faible d’effets indésirables et à un coût insignifiant. Les connaissances concernant ses mécanismes d’action et ses utilisations thérapeutiques continuent d’évoluer au cours du temps. En effet si l’aspirine a été utilisée uniquement pour ses propriétés analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques pendant de très nombreuses années, ses propriétés antiagrégantes plaquettaires, initialement considérées comme un effet indésirable, ont permis son développement dans la prévention primaire et surtout secondaire des complications athérothrombotiques des maladies cardiovasculaires (encadré 1 et 2). La meilleure connaissance de ses mécanismes d’action oriente aujourd’hui vers des indications potentielles, comme la prévention primaire de certaines affections malignes ou neurodégénératives.
On peut donc comprendre l’intérêt de mettre sur la liste des médicaments remboursables par l’AMO une molécule avec un tel bénéfice thérapeutique et économique.

Avis sur le choix de l’AMO :
L’ajout de l’aspirine, médicament d’efficacité prouvée et ayant un coût faible, à la liste des médicaments remboursables par l’AMO va enrichir cette dernière, notamment la classe des antiagrégants plaquettaires, et sera un gain pour le patient.

L’aspirine dans le post-infarctus
Malgré une durée de traitement limitée à 5 semaines, ce qui n’est pas stricto sensu de la prévention secondaire, les résultats de l’étude ISIS-2 constituent un puissant argument en faveur de l’utilisation d’aspirine au long cours dans le post-infarctus. Les quelques études qui ont testé les effets de l’aspirine contre le placebo dans le post-infarctus n’ont pas montré de différence significative en faveur de l’aspirine. Dans ces études, l’aspirine était débutée 7 jours à un mois après l’infarctus, ce qui explique peut-être l’absence de bénéfice significatif du principe actif. Les « Antiplatelet Trialists » ont analysé 11 études randomisées contre placebo incluant près de 20 000 patients traités par un antiplaquettaire pendant en moyenne 27 mois (aspirine dans la grande majorité des cas) dans les suites d’un infarctus du myocarde. Les auteurs ont montré que les antiplaquettaires diminuaient le nombre de re-infarctus de 31 %, le nombre d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) de 39 %, et le nombre de décès d’origine vasculaire de 15 %.
Outre ces résultats, l’excellente tolérance et le faible coût de l’aspirine plaident en faveur de son utilisation dans la prévention secondaire du post-infarctus.

L’aspirine et la prévention secondaire des infarctus cérébraux liés à l’athérosclérose et aux maladies chroniques des petites artères cérébrales.
Les antiplaquettaires (AP) constituent l’une des principales approches thérapeutiques d’efficacité démontrée dans la prévention secondaire des infarctus cérébraux (IC). Dans la méta-analyse de l’ATT Collaboration regroupant 135 000 patients dans 287 études, les AP diminuent de 25 % le risque combiné de mortalité vasculaire + IC + infarctus du myocarde (IDM). La réduction de risque après infarctus cérébral est de 22 %. La plupart des études ont concerné l’aspirine.
L’aspirine empêche la formation de thromboxane A2 plaquettaire en inhibant irréversiblement la cyclo-oxygénase et c’est cette inactivation permanente de la COX-1 plaquettaire qui sous-tend son effet antithrombotique. Dans la méta-analyse de l’ATTC elle diminue de 23 % le risque combiné de mortalité vasculaire, infarctus cérébraux (IC) et infarctus du myocarde (IDM). La réduction de risque n’est que de 13 % dans une mini-méta-analyse consacrée aux 10 études ayant évalué le bénéfice de l’aspirine seule après IC mineurs. Le bénéfice clinique de l’aspirine versus placebo a été montré pour des doses allant de 50 mg à 1,3 g, sans qu’il y ait de différence significative d’efficacité selon les doses à partir de 75 mg. En ce qui concerne la tolérance, le risque hémorragique n’est pas lié à la dose, existant même à 30 mg. La toxicité gastro-intestinale (ulcère gastrique ou hémorragie digestive) est, en revanche, dose dépendante, augmentant avec la posologie. Compte tenu du rapport bénéfice/risque, les doses actuellement recommandées en prévention se situent entre 75 et 150 mg/j.

Références :
- D. Karila-Cohen, P Gabriel Steg. Aspirine et prévention du risque cardiovasculaire. Rev Med Interne 2000 ; 21 Suppl 1 : 35-40
- M. G. Bousser. Les antithrombotiques dans la prévention des accidents ischémiques cérébraux. Journal des Maladies Vasculaire, 2005, 30, 5, 267-279.
- www.biam.fr

 

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