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Les effets secondaires des traitements antiviraux des hépatites B et C

Le traitement des hépatites virales chroniques B et C est un traitement long non dénué d’effets secondaires pouvant constituer une entrave à la réussite du traitement. Le praticien doit être en mesure de suivre les patients en collaboration avec le spécialiste hépatologue. Par conséquent, il est important qu’il connaisse ces effets secondaires et leur gravité pour pouvoir les gérer en pratique.

De nombreux antiviraux ont été évalués pour le traitement des hépatites chroniques virales. Les plus utilisés sont l’interféron alpha pégylé (INF PEG), la Ribavirine et la Lamivudine. Les contre-indications de ces traitements doivent être respectées.
Les effets indésirables de ces traitements doivent être bien connus, leur survenue est gênante aussi bien pour le malade que pour son entourage et peut constituer une entrave à la réussite du traitement. Il est important de noter que ces effets indésirables ne sont pas obligatoires et qu’ils sont pour la plupart gérables en pratique facilement. Le traitement des hépatites virales chroniques B et C est un traitement long, le praticien doit être en mesure de suivre les patients en collaboration avec le spécialiste hépatologue. Par conséquent, il est important qu’il connaisse ces effets secondaires et leur gravité pour pouvoir les gérer en pratique.
Le but de cette synthèse est de rappeler les effets secondaires des traitements anti viraux et de proposer des solutions pratiques visant à prévenir et à gérer ces derniers.
LES EFFETS SECONDAIRES DE L’INF PEG
Les formes pégylées de l’IFN ont été développées pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques de la molécule. L’absorption est ralentie, la clairance est réduite d’environ 10 fois et le volume de distribution est 4 fois moins important. Ces propriétés permettent de réduire le nombre d’injection à une par semaine. Les effets secondaires observés avec l’IFN PEG sont superposables à ceux observés chez les patients traités par la forme non pégylée de la molécule. La survenue de fièvre, frissons, d’alopécie et d’inflammation au site d’injection serait plus fréquente avec la forme pégylée. Un effet dose est observé pour certaines complications : inhibition médullaire, frissons, fièvre, myalgies, anorexie et alopécie (1,2).

L’intensité des effets secondaires est évaluée selon une échelle mise au point par l’Organisation mondiale de la santé. Le grade 1 correspond aux effets secondaires minimes, le grade 2 à ceux qui sont modérés, le grade 3 à ceux qui sont sévères et le grade 4 à ceux qui mettent en jeu le pronostic vital (1).

Les effets secondaires non sévères
Les effets secondaires non sévères observés chez les malades traités par l’INF sont le plus souvent minimes ou modérés (1,2). La fréquence de survenue est le plus souvent supérieure à 30 % au cours d’un traitement de 48 semaines.

Manifestations générales
La survenue d’un syndrome pseudo-grippal est très fréquente dans les heures qui suivent l’injection d’INF. Ce syndrome regroupe plusieurs symptômes : fièvre, frissons, sueurs, sensation de malaise, tachycardie, céphalées, arthralgies et myalgies. Son intensité est maximale lors de la première injection et diminue au cours des premières semaines de traitement. Il est donc utile de prévenir cet effet par la prescription systématique, dès la première ordonnance, de paracétamol à raison de 2 à 3 g par jour. Le paracétamol doit être pris au moment de l’injection, puis repris si besoin, sans dépasser la dose de 3 g par jour. Il faudra convaincre le patient que la dose de paracétamol utilisée ne peut léser le foie, malgré une notice alarmante. Les AINS peuvent être également utilisés. (1,2)
Pour certains usagers de drogues, le syndrome pseudo-grippal évoque un syndrome de « manque » qui ne doit pas conduire à augmenter les doses du traitement de substitution. Ce syndrome s’estompe en général avec le temps. Parfois, les céphalées persistent sans fièvre ni myalgie. Il peut s’agir de l’aggravation d’un état migraineux antérieur. La prévention de cet état migraineux par les dérivés de l’ergot de seigle est en général efficace. Dans le cas de céphalées très intenses ; les médicaments de type Triptan sont habituellement très efficaces.
L’asthénie est un signe subjectif dont l’intensité est difficile à quantifier. Il est retrouvé dans 50 à 60 % des cas. Les malades sont souvent rassurés d’apprendre qu’il s’agit d’un effet fréquent du traitement. Il est important de chercher devant toute asthénie, une anémie, un trouble de l’humeur ou une insomnie susceptible de l’expliquer ou de la majorer. Une vitaminothérapie est souvent utile. Elle n’est poursuivie que si elle se révèle efficace.
Par ailleurs la sensation de malaise, la perte de poids (entre 3 et 5 kg) peuvent survenir après quelques semaines du traitement. Des troubles de comportements à type d’irritabilité, apathie, difficultés de concentration ont été rapportés. Enfin, des troubles de sommeil peuvent s’observer chez 20 à 40 % des malades (1,2). Ces effets secondaires persistent à long terme ils peuvent conduire à un arrêt prématuré du traitement chez 1 patient sur 10 traités 48 semaines (1).

Baisse des lignées sanguines
L’INF a une activité inhibitrice sur la prolifération des cellules de la moelle osseuse qui conduit à une baisse des trois lignées sanguines qui peut s’installer très rapidement. Il s’agit surtout d’une neutropénie qui survient dans 9 % à 25 % des cas (1,2) et d’une thrombopénie qui survient dans 8 à 16 % des cas (1,2). Le taux d’hémoglobine diminue en moyenne de 1 g/dl sous INF. La survenue d’une baisse marquée des lignées sanguines est plus fréquente chez les patients qui ont une leucopénie ou une thrombopénie préexistantes : c’est le cas des malades atteints de cirrhose et d’hypersplénisme. Enfin, des thrombopénies et des neutropénies profondes peuvent survenir qu’il y ait ou non une cirrhose, il s’agit alors des effets secondaires qui imposent un arrêt du traitement. (2,10). Tableau III

Les effets secondaires sévères
Les effets secondaires sévères et ceux qui mettent en jeu le pronostic vital sont rares (1) Tableaux IV et V.

Atteintes psychiatriques
Les signes psychiatriques induits par l’INF sont surtout des troubles de l’humeur : irritabilité ou dépression. L’irritabilité est majorée par la Ribavirine. Les troubles de l’humeur apparaissent de façon insidieuse au cours du premier trimestre de traitement dans environ 20 à 30 % des cas (2,15). Des troubles de la mémoire et des difficultés de concentration sont notés dans 20 % des cas. L’insomnie est relativement fréquente (40 % des cas). La proposition de médicaments inducteurs du sommeil est en général bien acceptée. Tous ces signes sont en général intriqués. Ils peuvent tous témoigner d‘une humeur dépressive et sont parfois difficiles à distinguer des signes propres au traitement comme l’asthénie, l’insomnie, l’inappétence, l’amaigrissement. Le syndrome dépressif a pu aboutir dans de rares cas à des tentatives de suicides parfois réussies, même après traitement. Il constitue l’une des premières causes d’arrêt prématuré du traitement, il est significativement moins fréquent avec l’INF pégylé alpha-2a qu’avec l’IFN standard. Le médecin traitant est souvent en première
ligne pour dépister et prévenir cet effet secondaire. Le traitement antidépresseur fait appel le plus souvent aux inhibiteurs sélectifs de recaptage de la sérotonine. La paroxétine s’est révélée efficace pour prévenir la survenue d’une dépression sévère ou pour diminuer les symptômes liés à la dépression et à l’anxiété. Il faut savoir que le traitement antidépresseur met 15 jours avant d’agir, sa posologie étant ensuite adaptée à la gravité du symptôme et son arrêt doit toujours se faire de façon très progressive (15).

Atteintes neurologiques et musculaires
Les atteintes neurologiques sévères liées à l’INF sont rares (7). Les neuropathies sont exceptionnelles. Les atteintes centrales sont rares. La fréquence de l’épilepsie a été évaluée à 1.3 % (7,11). Plusieurs observations de polymyosite ou d’aggravation de polymyosite ont été rapportées au cours d’une hépatite C traitée par INF (2).

Atteintes neuro-sensorielles
La survenue de lésions rétiniennes est fréquente lors du traitement par INF (8,9). Des cas de névrite optique ont été rapportés. Des pertes brutales de l’audition peuvent être associées à la prise d’INF (2).

Atteintes auto-immunes
L’INF entraîne l’apparition d’auto anticorps chez prés de 30 % des patients (1,2). Il s’agit le plus souvent d’anticorps anti-nucléaires et anti thyroïdiens. Une maladie auto immune peut survenir de novo ou s’aggraver chez certains patients (7,15).
La prévalence des dysthyroidies au cours du traitement par INF est de 10 %. La préexistence d’anticorps antithyroïdiens constitue un facteur de risque de développement de dysthyroidies, ainsi que les antécédents de pathologie thyroïdienne (2,7). La pathogénie des anomalies thyroïdiennes induites par l’INF demeure hypothétique : l’hypothèse prédominante est celle d’un mécanisme auto-immun ; exacerbation d’une thyropathie auto-immune latente ou induction d’une réaction auto-immune liée aux propriétés immunomodulatrices de l’INF. Les hypothyroïdies sont les plus fréquentes, observées dans 50 % des cas, suivies des hyperthyroïdies dans 30 % des cas. Les dysthyroidies biphasiques sont rencontrées dans 20 % des cas. Dans certains cas on observe seulement une élévation isolée d’anticorps antimicrosomes et antithyroglobuline (2,15).
L’hypothyroïdie n’est pas spontanément résolutive durant le traitement, elle requiert le plus souvent une substitution hormonale. L’hyperthyroïdie sous INF peut être transitoire ne nécessitant pas de traitement particulier. Quand elle est plus sévère, un traitement antithyroïdien est proposé par des antithyroïdiens de synthèse ou par l’iode.
Compte tenu de ces effets secondaires, tout patient chez qui l’on envisage un traitement par INF doit préalablement bénéficier d’un bilan thyroïdien minimal : interrogatoire, palpation cervicale, dosage de la TSH et détermination du taux des anticorps antithroperoxydase. Chez les patients indemnes de pathologie thyroïdienne préalable, la surveillance repose essentiellement sur les données et le dosage systématique de la TSH tous les 3 mois pendant le traitement, puis tous les 6 mois pendant l’année suivant l’interruption du traitement (2).
En dehors des dysthyroidies, la survenue d’un diabète est la plus fréquente. En effet le traitement par INF est susceptible de révéler ou de déclencher un diabète insulinodépendant. II faut penser à cette complication rare devant un symptôme à type de polyurie polydipsie. Lorsqu’un diabète insulinodépendant est présent avant la mise en œuvre du traitement, l’INF est susceptible de modifier les besoins en insuline. Dans cette situation, le contrôle du diabète doit être très soigneux (7).

Atteintes cardio-vasculaires
Les manifestations cardiovasculaires de l’IFN dépendent de la dose reçue : tachycardie, hypertension, ou hypotension artérielle modérée. La prudence est de mise chez des patients qui ont une anomalie de la contractilité cardiaque car l’IFN est susceptible d’entraîner une diminution de la fraction d’éjection (1,2). Des cas de péricardite d’issue fatale sont également décrits (6).

Atteintes rénales
Il s’agit principalement de protéinurie et de syndrome néphrotique. L’utilisation de l’INF chez les patients hémodialysés s’accompagne d’une augmentation de la fréquence des effets secondaires (2).

Atteintes dermatologiques
La sécheresse de la peau, qui s’associe à une sécheresse oculaire et des muqueuses est retrouvée dans 30 % des cas. Elle est en général bien compensée par l’utilisation de pommades hydratantes ou l’huile d’amande douce. Un prurit est susceptible d’apparaître dans un tiers des cas. Il est plus particulièrement lié à la Ribavirine et parfois à l’INF. Il est souvent gênant, il peut s’accompagner d’un rash cutané, de lésions eczématiformes voire d’un véritable eczéma (2,15). Il est en général bien soulagé par la prescription d’antihistaminiques, dont il faut parfois utiliser de fortes doses. Les dermocortcoides sont en général très efficaces sur les lésions cutanées d’allure eczématiforme (15). L’intensité d’un prurit et/ou d’un eczéma peut conduire, s’ils ne sont pas contrôlés à réduire voir arrêter la Ribavirine. Les réactions au point d’injection sont fréquentes, à type de rougeur ou plus rarement d’inflammation. Le patient doit être prévenu de cet effet qui survient dans un cas sur deux. Il est utile de s’assurer de la bonne pratique des injections, dont il convient de faire varier les points d’injection. Une nécrose cutanée peut survenir de façon exceptionnelle (2). Le traitement par INF aggrave très fréquemment un psoriasis ou un lichen plan préexistant. La plus grande prudence s’impose chez les patients qui ont un psoriasis étendu. Le psoriasis doit être contrôlé avant de commencer le traitement, son extension doit conduire à arrêter le traitement antiviral. Le traitement par INF est susceptible de révéler une porphyrie cutanée tardive (2). L’alopécie apparaît dans environ 30 % des cas de façon souvent retardée à partir du 3éme mois de traitement. C’est un signe redouté, surtout par les femmes plus vulnérables. L’alopécie est en général légère et disparaît complètement à l’arrêt du traitement. Elle n’est jamais complète et n’atteint pas la gravité des chimiothérapies anticancéreuses. L’administration de Cystine B permet souvent de limiter la chute des cheveux que l’on conseille de couper courts (2,15).

Atteintes digestives et hépatiques
Des symptômes digestifs sont fréquents lors des traitements de l’hépatite chronique C par IFN. Ils sont généralement peu intenses et nécessitent rarement une modification de la dose du traitement. Il s’agit le plus souvent de dyspepsie, anorexie, nausées, douleurs abdominales diarrhée ou vomissements (1,10). Ils sont traités avec succès par les traitements symptomatiques (antiémétiques ou désinfectants intestinaux ou antidiarrhéiques). Lorsqu’il existe une symptomatologie de reflux ou de douleurs épigastriques, les traitements par inhibiteur de la pompe à proton sont en général efficaces. La sécheresse des muqueuses est susceptible d’entraîner des lésions buccales qui nécessitent un traitement local (bains de bouche au sucralfate). La Ribavirine entraîne parfois une perte du goût ou une sensation désagréable de goût métallique. L’inappétence conduit dans un cas sur trois à une perte du
poids, parfois importante, qui préoccupe beaucoup les sujets maigres. Il ne faut pas hésiter à prescrire des compléments alimentaires chez les sujets qui n’ont pas réussi à prendre leurs trois repas par jour (2,15).
Chez les patients atteints d’hépatite virale B et traités par IFN, une élévation des transaminases peut survenir. Elle est liée à la réponse immunitaire et s’accompagne souvent d’une séroconversion. Cependant dans certains cas, cette nécrose hépatique peut conduire à des décompensations parfois mortelles (2).
L’aggravation de la maladie du foie sous IFN est rare chez les patients atteints d’hépatite chronique C. Cette aggravation survient chez les patients ayant une hépatite auto-immune sous jacente dont le diagnostic peut être difficile. Une élévation marquée des transaminases doit conduire à un arrêt rapide du traitement (2).

Atteintes pulmonaires
les signes pulmonaires sont retrouvés dans 20 à 30 % des cas. Ils sont faits d’une toux sèche évoluant par quintes et liée plus particulièrement à la Ribavirine. La toux est atténuée par la prescription de sirop antitussif (2,15). Une dyspnée est souvent rapportée, même en l’absence d’anémie. Il s’agit en général d’une dyspnée intermittente, d’intensité légère. L’intensité de la toux impose parfois de réduire les doses de Ribavirine. La majoration de la dyspnée doit conduire à faire pratiquer une radiographie pulmonaire et des épreuves fonctionnelles respiratoires. Des cas très exceptionnels de bronchiolite oblitérante ou de fibrose pulmonaire ont été rapportés. Ils sont en général réversibles à l’arrêt du traitement. Des cas tout aussi exceptionnels de sarcoïdose ont été rapportés ; l’INF doit être utilisé avec une grande prudence chez les malades ayant des antécédents de sarcoïdose (7,15).
L’utilisation de l’INF chez les patients transplantés les expose au risque de développer ou d’aggraver un rejet du greffon (2).

Counseling
Deux présentations d’INF pégylé sont disponibles : ampoules pré remplies ou stylos. Elles autorisent un traitement à domicile par le malade lui mémé ou par son entourage, après une phase d’apprentissage qui en général réalisé par une infirmière. Administré une fois par semaine par voie sous cutanée, l’INF génère un matériel usagé dont le volume peut devenir conséquent (15). Si l’organisation et l’élimination des déchets infectieux sont bien établies dans les établissements de soins, aucune filière d’élimination n’a été mise en place au domicile. Il appartient à tout médecin prescripteur, à toute infirmière et à tout pharmacien, de s’assurer dès la première prescription d’un stockage et d’une élimination correcte du matériel. Il faut faire en sorte que le matériel usagé issu du traitement par INF ne finisse plus jamais à la poubelle.

Les effets secondaires de la Ribavirine
La Ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine. C’est un antiviral à large spectre. Soluble dans l’eau, la molécule est absorbée par le tube digestif et s’accumule dans les hématies et sera excrétée par filtration glomérulaire. Ses principaux effets secondaires sont résumés dans le tableau VI

Anémie hémolytique
Les effets hématologiques peuvent survenir rapidement après le début du traitement. Ils restent relativement stables ensuite. Ils conduisent à réduire le traitement dans 25 % des cas et à l’arrêter dans 10 % des cas. Il faut distinguer l’anémie liée à la Ribavirine de la pancytopénie de mécanisme central attribuée à l’IFN (2). Le traitement n’entraîne pas de troubles de coagulation. L’anémie a une double origine. Elle est surtout hémolytique liée à la Ribavirine, dose dépendante plus fréquente à la dose de 800 mg suffisantes pour les génotypes 2 et 3. Elle est discrètement majorée par une inhibition de la myelopoise liée à l’IFN, elle est reconnue par les premières numérations formules sanguines qui sont réalisées à 15 jours puis tous les mois. La baisse de l’hémoglobine au-dessous de 10 g/dl doit conduire à la réduction des doses de Ribavirine afin d’éviter un retentissement clinique. Il faut trouver par tâtonnement la dose minimale de Ribavirine qui puisse permettre de maintenir un taux d’hémoglobine convenable et sans retentissement clinique (2,15). Le médecin généraliste a souvent le réflexe de prescrire un traitement martial pour cette anémie qui s’accompagne d’un excès de fer. L’utilisation de l’erythropoitine a fourni dans une étude contrôlée récente un résultat significatif sur le maintien d’une dose de ribavirine de plus de 800 mg/j, néanmoins, cette étude ne s’est pas intéressée à l’impact sur l’efficacité du traitement antiviral (15). Enfin, la pharmacocinétique de la ribavirine contre indique son utilisation chez l’hémodialysé (2).

Tératogénicité
Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet mutagène, tératogène et embryoléthal de la Ribavirine à des doses inférieures aux doses thérapeutiques. De plus, elle modifie la spermatogenèse et la morphologie des spermatozoïdes. Une contraception efficace est indispensable chez l’homme et chez la femme durant toute la durée du traitement et durant au moins les 4 mois suivant l’arrêt du traitement pour la femme et les 7 mois pour l’homme. L’allaitement est contre- indiqué (1,2).

Autres effets secondaires
Une neutropénie sévère survient chez 1 % des patients traités par l’association INF-ribavirine. Le taux de plaquettes moyen a tendance à augmenter par un phénomène d’entraînement médullaire. Enfin, la ribavirine est susceptible de provoquer une élévation de l’uricémie. Il convient de surveiller ce paramètre et d’introduire le cas échéant un traitement hypo uricémiant (2).
Chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine, l’utilisation de la Ribavirine expose à un risque de toxicité mitochondriale. Celle-ci peut se traduire par une atteinte multiviscérale avec acidose lactique (2).

L’association Interféron
pégylé-Ribavirine
Quelques effets secondaires survenaient plus fréquemment dans ces groupes : asthénie, amaigrissement et alopécie. Le recours à des réductions de dose concernait près de 50 % des patients du fait de la survenue de neutropénie (2).
La surveillance repose sur des examens biologiques répétés NFS après 2, 4, 6, 8 semaines puis toutes les 4 semaines, transaminases et uricémie toutes les 4 semaines, TSH tous les 3 mois (1,2).

Recommandations pratiques pour l’utilisation de l’association
Il convient de rechercher les éventuelles contre-indications. L’anamnèse et l’examen clinique doivent être centrés sur la recherche d’antécédents neurologiques, psychiatriques, thyroïdiens, cardiovasculaires, cutanés, une dysthyroidie. Le dépistage d’une pathologie auto immune latente repose sur la recherche d‘anticorps antinucléaires, anti muscle lise, anti réticulum, anti-mitochondrie, anti thyroglobuline et anti-thyroperoxydase.

La Lamivudine
Analogue nucléosidique initialement utilisé dans le traitement du VIH, inhibiteur de la réplication du virus de l’hépatite B. La tolérance est excellente et il y a peu d’effets secondaires : vertiges, céphalées et douleurs musculaires. Des effets plus sévères sont signalés : œdème de Quincke, réactions anaphylactiques. Des cas de pancréatite ont été observés, l‘exacerbation d’une neuropathie périphérique est également possible en cas d’insuffisance rénale la posologie doit être adaptée à la clairance de la créatinine, la Lamivudine n’est pas recommandée durant les 3 premiers mois de la grossesse et en cas d’allaitement. Les problèmes posés par la Lamivudine sont d’une part la survenue d’échappement viral et d’autre part la rechute quasi constante après l’arrêt du traitement (1,2).

L’adefovir dipivoxil
Analogue nucléosidique utilisé dans le traitement de l’hépatite chronique B. Il s’agit en fait d’une pro-drogue qui n’est active qu’après phosphorylation. Une fois activé, il entraîne une inhibition de l’ADN polymérase du virus B, qu’il s’agisse de forme sauvage ou de mutant pré-c n’exprimant pas l’antigène HBe. L’Adefovir est également efficace sur les souches résistantes à la Lamivudine. La posologie utilisée est de 10 mg par jour. Le principal effet secondaire est la toxicité rénale. La carrière de l’adéfovir a commencé dans l’infection à VIH et s’est conclue par un échec dans cette indication : trop toxique pour le rein aux doses qui auraient été efficaces.
Dans l’infection chronique par le VHB au contraire (où l’adéfovir est utilisé à la dose de 10 mg/jour), l’attention des hépatologues s’est rapidement éveillée, et confirmée, en raison de son activité sur les VHB sauvages et ceux devenus résistants à la lamivudine. Aucune mutation de résistance n’est apparue après un an de traitement par l’adéfovir, ni sur le VIH, ni sur le VHB. C’est en effet une caractéristique particulièrement excitante de l’adéfovir : la stabilité de son activité anti-virale à long terme. Ce médicament a une action sur les virus sauvages (patients n’ayant jamais été traités) ainsi que sur les virus mutés (résistants à la lamivudine). Et cette activité ne semble pas s’épuiser avec le temps, avec un recul allant jusqu’à 60 semaines. La tolérance d’Hepsera est très satisfaisante à la dose utilisée, et les effets indésirables restent modérés le plus souvent : fatigue, maux de tête, troubles digestifs (nausées, flatulences, diarrhée, douleurs abdominales parfois). Le risque de toxicité rénale est faible et peut être surveillé grâce à des dosages réguliers de créatininémie et de phosphatémie.
L’Adéfovir est efficace contre le virus de l’hépatite B et les mutants de résistance à la Lamivudine.
Le Tenofovir Disoproxil fumarate est un autre analogue nucléotidique acyclique, pro-drogue du Ténofovir et approuvé dans le traitement de l’infection VIH. Une étude comparative entre les deux molécules a été effectuée chez 53 malades ayant une mutation de résistance à la Lamivudine. Pendant le traitement, une diminution rapide et statistiquement significativement supérieure de la charge virale était observée chez les malades traités par Tenofovir. De plus, à la semaine 48,44 % des malades recevant l’Adefovir avaient une charge virale inférieure à 102 copies/ml contre 100 % chez les malades sous Tenofovir et ce sans effets indésirables, ni mutation de résistance (16, 17).

Baraclude
Analogue nucléosidique de la guanosine.indiqué pour le traitement des adultes atteints d’une infection au virus de l’hépatite B (VHB) chronique, chez qui on observe une réplication virale active et qui présentent soit des signes d’élévation persistante des taux d’aminotransférases (ALT ou AST), soit une maladie active sur le plan histologique. Il s’est révélé un agent antiviral efficace pour le traitement de l’infection à VHB chronique.
Les résultats soumis révèlent une efficacité potentielle supérieure à celle des traitements existants ainsi qu’une efficacité réelle chez les patients infectés par un virus résistant à la lamivudine, phénomène de plus en plus fréquent parmi les patients souffrant d’une infection chronique à VHB.
L’innocuité et l’efficacité cliniques ont été évaluées par le biais de trois études pivotales contrôlées par un traitement actif, menées auprès de 1 633 patients atteints d’une infection à VHB chronique et présentant des signes de réplication virale. Baraclude (entécavir) est offert en comprimés (0,5 mg) et en solution orale (0,05 mg/ml). La dose habituellement recommandée pour le traitement de l’infection à VHB chronique chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus est de 0,5 mg une fois par jour. Chez les adultes et les adolescents de 16 ans et plus atteints de l’hépatite B ayant des antécédents de virémie concomitante avec un traitement par la lamiduvine ou dont on sait qu’ils sont infectés par un virus mutant résistant à la lamivudine, la dose recommandée de Baraclude est de 1 mg (deux comprimés de 0,5 mg) une fois par jour. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Baraclude est contre-indiqué chez les patients ayant déjà présenté une hypersensibilité à l’entécavir ou à tout composant du produit. Il devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l’usage de Baraclude sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Baraclude est favorable au traitement des adultes atteints d’une infection à VHB chronique, chez qui on observe une réplication virale active et qui présentent soit des signes d’élévation persistante des taux d’aminotransférases (ALT ou AST), soit une maladie active sur le plan histologique.

Guérir un malade atteint d’hépatite chronique B ou C, c’est pouvoir aider cette personne malade à prendre le traitement de façon optimale et à supporter ses effets secondaires qui sont parfois nombreux, mais rarement sévères. Traiter un malade atteint d’hépatite chronique nécessite de s’investir et d’être disponible. Une meilleure gestion et une prévention, des principaux effets indésirables permettent d’ailleurs d’améliorer la tolérance et l’observance au traitement. L’adaptation de la dose et de la durée du traitement en fonction du génotype et de la réponse virologique précoce, pourrait permettre d’optimiser le traitement. Rien n’est cependant possible en dehors d’un climat de confiance et d’un soutien qui fait intervenir tous les acteurs de santé et l’entourage du malade.

Autres inhibiteurs de la transcriptase inverse
Ganciclovir
Le ganciclovir a un effet antiviral potentiel sur le VHB. Il a été testé notamment en post-transplantation hépatique après réinfection du greffon par le VHB. Ce traitement est d’usage complexe en raison de sa toxicité hématologique et de la nécessité d’administrations intraveineuses bi-quotidiennes prolongées, le plus souvent par cathéter central. Les risques de développer des complications liées à l’administration intraveineuse, les contraintes et le coût élevé de l’administration parentérale prolongée en limite l’utilisation (16).

Famciclovir
Le famciclovir, analogue de guanosine, a été étudié extensivement dans les modèles expérimentaux. Son activité inhibitrice de la transcriptase inverse observée in vitro et in vivo a conduit à son évaluation clinique. Dans les essais de phase II, l’administration de famciclovir a permis d’obtenir une inhibition significative de la réplication virale et des taux de séroconversions anti-HBe supérieurs à ceux observés chez les malades recevant le placebo. Les essais de phase III n’ont malheureusement pas confirmé à large échelle les résultats prometteurs initialement observés. De plus, des résistances croisées avec la lamivudine ont été observées (16).

Entécavir
L’entécavir présente une activité inhibitrice très puissante in vitro et en culture cellulaire de la transcriptase inverse du VHB. Celle-ci a été confirmée in vivo dans le modèle de l’hépatite chronique de la marmotte. Une étude récente rapporte les résultats du traitement de 42 malades par des doses croissantes (de 0,05 mg à 1 mg) d’entécavir pendant 28 jours. Une décroissance marquée de la réplication virale a été observée chez tous les malades, quelle que soit la dose reçue. Sous traitement, 25 % des malades avaient un ADN du VHB indétectable. La réascension de la réplication était plus lente chez les malades ayant reçu les plus forts dosages (0,5 et 1 mg). Aucun effet secondaire significatif n’a été observé (16).

Lobucavir
Le lobucavir, analogue de guanosine, présente aussi une activité inhibitrice de la transcriptase inverse in vitro et en culture cellulaire. Les essais cliniques de phase II sont prometteurs. Cependant, le développement de la molécule a dû être arrêté en raison de l’apparition de cancers chez le rat traité de façon continue.
D’autres molécules comme la clavudine, l’emtricitabine, le LdT et le LdC sont en cours d’évaluation clinique.
Dans l’hépatite B, il ne faut pas oublier qu’il existe une prévention efficace et bien tolérée : la vaccination, qui doit être le geste de base, en particulier pour toutes les personnes dont le mode de vie expose plus particulièrement à ce virus

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