Les interférons

Les interférons sont des protéines solubles qui font partie des cytokine, naturellement produites par l’organisme et qui transmettent des messages entre les cellules. Découverts en 1957, produits par génie génétique, ils jouent un rôle vital dans la modulation du fonctionnement du système immunitaire, en aidant à détruire les micro-organismes responsables d’infections et en réparant les méfaits causés par ces derniers.
En plus de leurs propriétés antivirales, les interférons (IFN) participent à la régulation de nombreuses fonctions essentielles, notamment du métabolisme et de la prolifération cellulaire, de la réponse aux hormones, de l’immunité ainsi qu’au contrôle du déclenchement et de la croissance tumorale.

Classification
Classés en trois groupes selon leur antigénicité, les IFN alpha (a) et béta (ß), groupés sous le groupe d’interféron type I, ont la propriété d’être stables en milieu acide et présentent une activité antivirale, alors que l’IFN gama (d) ou type II, a une action purement immunitaire.
Interféron a
L’IFNa est une dénomination collective d’une vingtaine de protéines codées chacune par un gène distinct, situé sur le chromosome 9. Ces protéines ne sont pas glycosylées pour la plupart et présentent entre elles de très fortes homologies. il est sécrété par les cellules mononucléées (lymphocytes, monocytes).

Interféron ß
L’IFNß est synthétisé par les fibroblastes épithéliaux et endothéliaux. Il s’agit d’une molécule unique glycosylée de 20 000 Da, dont le gène est également situé sur le chromosome 9. Utilisé dans les thérapeutiques humaines, l’interféron-bêta-1b est synthétisé dans des bactéries et l’interféron-bêta-1a dans des cellules de mammifères

Interféron d
L’INFd correspond à l’IFN immun. Il est sécrété uniquement par les lymphocytes T après stimulation antigénique. C’est une molécule glycosylée dont le gène est situé sur le chromosome 12.

Interférons pégylés ou recombinés
La pégylation de l’IFN consiste en l’attachement à l’IFN par une liaison covalente de polyéthylène glycol. Ce procédé a pour objectif principal de ralentir l’élimination de l’IFN, ainsi d’obtenir avec une seule injection par semaine, des concentrations sériques d’IFN stables, permettant de prévenir les fluctuations de virémie observées lors de l’administration trihebdomadaire d’IFN standard et d’améliorer l’observance du traitement et la qualité de vie des malades.
Il existe deux types, les IFN pégylés alpha-2a et alpha-2b dont la structure est différente. En effet, l’IFN pégylé alpha-2a est synthétisé par conjugaison de l’IFN alpha-2a et d’un composé PEG branché, de poids moléculaire moyen de 40 kDa. Les quatre principaux isotypes identifiés correspondent à une fixation du PEG branché sur les lysines 31, 121, 131 ou 134 de l’IFN alpha-2a. Le composé obtenu est formé à 95 % d’IFN monopégylé et a un poids moléculaire moyen de 60 kDa.
L’IFN pégylé alpha-2b, quant à lui, résulte de la conjugaison d’une chaîne PEG linéaire de 12 kDa à l’un des résidus histidine ou lysine de l’IFN alpha-2b par une liaison uréthane. Environ 50 % de l’IFN pégylé alpha-2b est constitué d’IFN alpha-2b pégylé sur l’histidine 34. Le composé obtenu est formé à 95 % d’IFN monopégylé. Son poids moléculaire moyen est de 31 kDa.
Cette pégylation augmente considérablement la demi-vie de 4 à 40 heures au minimum. Le pic maximum d’interféronémie n’est atteint qu’entre 48 et 72 heures.
Parallèlement à cet avantage pharmacocinétique, on obtient une diminution de l’immunogénicité, ce qui représente un avantage important compte tenu des possibilités de neutralisation par des anticorps anti-interféron qui s’observaient dans plus de 10 % des cas, et qui pouvaient expliquer certains cas d’échec thérapeutique.

Mécanisme d’action
Mécanisme anti-viral
Les interférents sont des facteurs qui se fixent sur le promoteur de gènes ISRE (élément de réponse à la stimulation IFN). Ensuite, une activation de facteurs de transcription protéiques est déclenchée, libérant ainsi un nombre important de protéines antivirales stimulé par l’IFN.
Les conséquences de cette activation protéique se manifestent par un ensemble d’effets, à la fois anti-viral (activation RNASE), un effet sur les mitoses ainsi qu’un effet sur la réponse immune (activité NK augmentée).

Mécanisme anti-tumoral
Il est difficile d’expliquer par quel mécanisme on observe, pour certains malades, un effet anti-tumoral. Il existe une très grande hétérogéneité dans la réponse entre différents malades, les tumeurs solides étant en général moins sensibles que les tumeurs liquides.
Parmi les mécanismes impliqués dans la réponse tumorale, on peut citer un effet direct sur la prolifération cellulaire (modulation de la voie STAT), une induction enzymatique, notamment de la néoptérine, une différenciation cellulaire avec des modifications de réaction aux facteurs de croissance des cellules tumorales, une modulation de l’activité antigénique des antigènes de surface des tumeurs (notamment les mélanomes), une stimulation des cellules Natural Killer, des macrophages ou des cellules dendritiques, une stimulation de cellules lymphocytaires T cytotoxiques spécifiques, une stimulation de la production d’immunoglobulines anti-tumorales, ainsi qu’une activation d’autres cytokines au niveau tumoral (notamment l’Interleukine 2 ou IL-2).

Choix thérapeutique
Le choix entre les interférons standard et pygélés repose sur un ensemble de données aussi bien pharmacocinétiques qu’immunologiques qui permettent d’améliorer aussi bien l’efficacité que la tolérance thérapeutique.
L’interféron alpha est le premier médicament utilisé dans le traitement de l’hépatite C chronique. Pour contourner la contrainte de non-efficacité du à la prise séparée ou bien rapprochée induisant des effets indésirables, l’interféron pégylé a été mis au point, permettant une seule injection par semaine et une meilleure efficacité thérapeutique voire une meilleure tolérance selon le dosage.
Les interférons gamma sont jusqu’à 300 fois plus efficaces que les autres types d’interféron, mais ils réduisent la production d’anticorps dans l’organisme, favorisant ainsi les surinfections.
Par ailleurs, dans les deux formes d’interféron sous forme pégylée, une concentration plasmatique d’interféron plus stable et plus prolongée est ainsi obtenue, susceptible de maintenir une activité pharmacologique pendant toute une semaine.
Les différentes études contrôlées ont démontré la supériorité de la forme pégylée par rapport à la monothérapie interféron a-2a ou a-2b classiques.
Bien qu’il augmente significativement la proportion des patients qui éliminent durablement leur virus, l’interféron pégylé n’est en fait capable que de guérir au mieux un patient sur deux.
Ces formes pégylées ne s’accompagnent pas de nouveaux effets secondaires. Toutes les études de qualité de vie ont confirmé la supériorité des deux types de pégylation vis-à-vis de l’IFN natif. Ceci est particulièrement important dans l’hépatite C où l’altération de la qualité de vie constitue un handicap réel, beaucoup plus que dans les hépatites B ou dans d’autres maladies chroniques.

Mode de prescription
Dans les hépatites virales
La posologie traditionnelle de l’INF dans l’hépatite chronique B est de 5 à 6 MU par injection sous-cutanée, à fréquence de 3 injections par semaine, pour une durée de 4 à 6 mois. Ce traitement permet d’obtenir environ 40 % de négativations de l’antigène HBe et de l’ADN du VHB sérique et parfois une négativation de l’antigène HBs.
Dans les hépatites virales C, le traitement antiviral en monothérapie repose sur l’interféron standard à dose usuelle de 3 MU trois fois par semaine par voie sous-cutanée pour une durée de 6 à 12 mois. Avec ce schéma, une normalisation des transaminases survient chez la moitié des patients définis comme des répondeurs. Les traitements renforcés (6 MU pour 6 mois), à l’inverse, ne semblent pas clairement augmenter le pourcentage de réponse à long terme. La seule stratégie actuellement supérieure à l’Interféron est la combinaison Ribavirine/Interféron. L’association Interféron à dose 3 MU 3 fois par semaine et Ribavirine (1 000 à 1 200 mg/24 h) pendant 12 mois permet chez des patients naïfs ou rechuteurs une réponse biologique et virologique prolongée chez 40 à 50 % des patients. Aujourd’hui, l’IFN pégylé associé à la ribavirine est le traitement de référence.
Les données ne sont que parcellaires pour le traitement des hépatites D. La réponse au traitement est souvent médiocre et les rechutes sont fréquentes. L’Interféron alpha qui est le plus utilisé ; la posologie généralement conseillée est de 9 MU 3 fois par semaine pour 48 semaines. Avec ce type de traitement, la moitié des patients normalise leurs transaminases et négative leur virémie D avec une amélioration histologique.

Autres pathologies
Le type et la posologie de l’interféron dans les autres pathologies (sclérose en plaque, leucémies,…) dépendent du type de la maladie, son stade évolutif ainsi que de la tolérance du patient.
Les interférons pégylés ont une durée de vie supérieure dans l’organisme, permettant des administrations plus espacées. Leur posologie varie selon les pathologies, de 1 million d’unités en IM à 18 millions d’unités.

Précautions d’emploi
Il est recommandé que les malades atteints d’insuffisance rénale soient étroitement surveillés, et que la posologie de l’IFN pégylé alpha-2 soit réduite si des effets indésirables apparaissent en cours de traitement. La prescription d’IFN pégylé alpha-2 est contre-indiquée chez des malades ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min.
Toutefois, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie des IFN pégylés alpha-2 chez les malades ayant une cirrhose compensée. Alors que toute décompensation contre indique leur prescription. Les IFN sont contre-indiqués en cas de grossesse.

Indications thérapeutiques

Les applications thérapeutiques des IFN sont basées sur leurs activités antivirales, antiprolifératrices et immunorégulatrices.
Affections virales
Hépatites B et C
Dans l’hépatite B, l’IFNa-2 garde son indication dans le traitement des hépatites B chroniques avec antigènes HBe positifs et transaminases élevées.
Dans l’hépatite C, l’IFNa est à la base du traitement qui vise à réduire la charge virale. Des essais thérapeutiques sont en cours pour l’utilisation de l’IFNß dans le traitement de l’hépatite C chronique.
Autres pathologies virales
L’IFN a prouvé son efficacité dans la kératite herpétique par voie locale et dans le virus de papillome humain à localisation laryngée ou génitale. L’infection VIH-1 est, dans certains protocoles, traitée par l’IFN associé à d’autres antiviraux. Sur le cytomégalovirus, les résultats n’ont pas été probants.
Infectiologie
L’IFNd est indiqué, en association, pour réduire la fréquence des infections graves chez les patients atteints de granulomatose septique chronique.
Cancérologie
Les interférons ont été testés dans différentes pathologies malignes où un certain nombre d’effets positifs ont été observés, mais de façon assez irrégulière.
L’IFNa-2 est indiqué dans le traitement de diverses maladies prolifératives malignes telle la leucémie à tricholeucocytes (normalisation de la biologie), la leucémie myéloïde chronique, le myélome multiple (réponse dans 60 % des formes chroniques résistantes à la chimiothérapie), les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes et les mélanomes malins (augmentation de la survie à fortes doses)
L’IFNd est utilisé plus particulièrement dans le cadre du traitement du mésothélium malin.
Neurologie
L’administration de l’IFNß-1a ou ß-1b chez les patients atteints de sclérose en plaques, a un effet clinique prouvé, mais le mécanisme de cette action reste cependant méconnu.

Effets indésirables des interférons

Certains effets indésirables, quoiqu’ils soient compatibles avec la poursuite du traitement, sont fréquents, dose dépendants et altèrent la qualité de vie : syndrome pseudo-grippal, fatigue, anorexie, perte de poids, diarrhée, rashs cutanés, alopécie, inflammation au point d’injection, ... Cependant, ils sont généralement réversibles.
Les effets secondaires psychiatriques sont parmi les plus graves et les plus fréquents atteignant le 1/3 des patients. Ils peuvent aller d’une irritabilité ou d’une instabilité de l’humeur à un syndrome dépressif sévère. Les complications thyroïdiennes à type d’hyper ou d’hypothyroïdie sont fréquentes, nécessitant un dosage de la TSH tous les 3 mois en règle générale, et 1 fois par mois en cas d’anomalies préexistant. Les effets indésirables hématologiques à type de neutropénie et/ou thrombopénie peuvent survenir très rapidement après le début du traitement. Ils nécessitent une surveillance de l’hémogramme, 2 fois le premier mois, puis 1 fois par mois pendant toute la durée du traitement. Les manifestations auto-immunes sont représentées par les polyarthrites rhumatoïdes, le lupus induit, le phénomène de Raynaud, la sarcoïdose et le diabète. Des complications plus rares peuvent être observées de types pneumopathie interstitielle, anomalies rétiniennes et atteintes dermatologiques (prurit, sécheresse cutanée ou aggravation d’un psoriasis).

Les interférons jouent un rôle important dans la réponse immunitaire. Ainsi, en raison de leurs propriétés antivirales, ils ont pris une place incontournable dans le traitement des hépatites. Particulièrement, les interférons pégylés alpha-2 ont bien démontré une meilleure efficacité thérapeutique dans le traitement de l’hépatite chronique C, aussi bien en monothérapie, qu’en bithérapie en association avec la ribavirine.

Références
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