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Utilisation des biosimilaires des époétines
L’érythropoïétine humaine recombinante (rHuEPO ou époétine), produite en cultures cellulaires, a transformé le traitement de l’anémie des insuffisants rénaux chroniques. De ce fait, il va être possible de produire et mettre sur le marché des époétines dites biosimilaires ; c’est-à-dire des « biocopies » de ces médicaments novateurs.
Or, à cause de la complexité des processus de fabrication de ces médicaments issus de la biotechnologie et de la difficulté qu’il y a à caractériser les propriétés physico-chimiques de ces molécules, les règles mises en place par les autorités de santé pour les médicaments génériques ne peuvent pas s’appliquer aux biosimilaires.
Donc à la différence des génériques types qui sont des « copies » des médicaments chimiques qui ne sont plus protégés, les bio-similaires sont des molécules biologiques complexes jugées similaires, mais pas identiques, à des médicaments biotechnologiques déjà autorisés. D’où un cadre spécifique a été mis en place pour la réglementation de ces produits.
Généralités sur les médicaments biosimilaires
On entend par les biosimilaires, appelés également biogénériques, tout médicament dérivé des biotechnologies, qui fait référence à un médicament d’origine biologique ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) et qui est soumis à une autorisation de mise sur le marché par un demandeur indépendant.
À cet égard, un médicament bio-similaire désigne toute substance qui dérive du tissu biologique ou de la matière première d’une source cellulaire vivante, présentée comme ayant des propriétés permettant le traitement ou la prévention de maladies chez les êtres humains ; ou qui peut être utilisée chez les êtres humains en vue d’effectuer un diagnostic médical, ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques. Également il désigne toute substance qui possède des propriétés physico-chimiques et biologiques similaires, la même substance pharmaceutique et la même forme pharmaceutique, et dont l’équivalence avec le médicament biotechnologique de référence a été prouvée en termes d’innocuité et d’efficacité.
Mais ces médicaments biologiques présentent de grandes différences avec les petites molécules synthétisées chimiquement, en ce qui concerne la complexité de structure et l’hétérogénéité, ainsi que la sensibilité aux différences de processus de fabrication.
Le processus de fabrication de chaque médicament biologique définit spécifiquement le produit fabriqué. En effet, ce processus est basé sur des cellules ou des organismes vivants bien identifiés. À cause de la variabilité biologique de ces sources, de la haute complexité structurelle et de la micro-hétérogénéité des macromolécules qui en résultent, de petites différences entre les processus de fabrication peuvent engendrer d’importantes différences dans les propriétés cliniques des produits issus de ces processus, et peuvent générer d’énormes répercussions sur la sécurité du patient.
Critères de jugement des essais cliniques
Les époétines biosimilaires doivent être testées, selon les recommandations de l’European Agency for the Évaluation of Medicinal Products (EMEA), de la Haute autorité de santé (HAS) et du Food and drug administration (FDA), dans au moins deux études cliniques d’efficacité. Ces deux études auront pour but de démontrer l’équivalence à la fois en terme d’efficacité sur la concentration d’hémoglobine et en termes de dose. Dans ces conditions, le produit bio-générique sera considéré comme équivalent au produit de référence si les concentrations d’hémoglobine diffèrent de moins de 1 g/dl et les doses utilisées différent de moins de 10 %. De préférence, ces études doivent être effectuées chez des patients hémodialysés dont l’une dite de titration qui sera effectuée chez les patients ne recevant pas de traitement par un produit stimulateur de l’érythropoïèse et l’autre dite d’entretien effectuée chez des patients déjà traités par un agent stimulateur de l’érythropoïèse.
Par ailleurs, les études d’équivalence chez l’enfant ne sont pas nécessaires si l’efficacité du bio-similaire à l’époétine a été démontrée chez l’adulte. Par contre, il est nécessaire d’avoir une étude spécifiquement pédiatrique confirmant l’efficacité, précisant les doses et appréciant la tolérance du médicament biosimilaire.
Traçabilité
Il faut assurer une traçabilité parfaite des produits bio-similaires administrés aux patients. Ceci afin de pouvoir dépister rapidement un effet indésirable notamment l’apparition d’anticorps anti-érythropoïétine. Donc la traçabilité des époétines bio-similaires doit être calquée sur ce qui est actuellement imposé pour les produits dérivés de sang. Aussi, une étiquette détachable comportant le numéro de lot est nécessaire pour toutes les époétines disponibles sur le marché. Cette étiquette sera destinée à être collée sur un cahier de suivi afin d’assurer la traçabilité du produit administré. De plus, l’étiquetage des seringues et/ou flacons permet de différencier facilement les produits de référence et les produits bio-similaires.
Substitution possible d’un bio-similaire par un produit novateur
Théoriquement, la substitution d’un produit de référence par un produit bio-similaire peut être faite par la pharmacie, après autorisation de mise sur le marché de ces molécules.
Or, pour les deux années qui suivent l’AMM d’un médicament bio-similaire, la substitution par le pharmacien est interdite et la prescription d’une molécule bio-similaire ne doit être faite que par décision nette du médecin prescripteur. Ceci aura donc pour but d’éviter un changement intempestif de la molécule et de faciliter l’interprétation des paramètres de surveillance.
Après ces deux années, c’est de la responsabilité du médecin prescripteur de mentionner clairement sur l’ordonnance, s’il le souhaite, que le produit novateur prescrit est non substituable.
Pour ce qui concerne le choix des produits utilisés dans un centre hospitalier ou dans un centre de dialyse, le problème relève proprement de la compétence du comité local des médicaments.
Déclaration systématique des effets indésirables et nécessité d’une sérothèque
Il est important de déclarer de façon absolue les effets indésirables observés notamment les anticorps antiérythropoïétines, aussi bien avec les époétines de référence qu’avec les époétines bio-similaires.
Donc pour pouvoir attribuer l’apparition d’anticorps à un produit précis, il faut disposer d’un sérum prélevé lors des changements de traitement chez les patients traités successivement par différentes époétines et développant des anticorps antiérythropoïétines.
Les médicaments bio-similaires présentent de nouvelles opportunités, tant pour l’expansion des industries génériques que pour le contrôle des dépenses nationales de santé. Néanmoins, ces produits complexes doivent se conformer aux mêmes normes rigoureuses de qualité, de sécurité et d’efficacité que tout autre médicament, ceci dans l’intérêt du patient.
Bibliographie
1- Société de néphrologie, société francophone de dialyse, société de néphrologie pédiatrique. Règle d’utilisation des biosimilaires. Néphrologie et thérapeutique 2006 ; 432 – 435.
2- Europa-rapid. Les médicaments biotechnologiques : premier produit biosimilaire sur le marché de l’UE. IP 2006 ; 511.
3 Au Maroc, les biosimilaires : complétement inconnus. La journée mondiale du Rein 2006-
4- P.Y.Arnoux. L’industrie de biotechnologie. Leem 2005
5- P. Urena. Une nouvelle forme d’érythropoïétine. Presse Med.n°31 2002, 505-514
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