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Références & Génériques : Points de débats
La recherche pharmaceutique est un processus de longue haleine qui débute par une période de recherche d’environ une dizaine d’années (voir figure 1). Elle débute par un dépôt de brevet et se poursuit par des études toxicologiques (aiguës et chroniques) et pharmacologiques et puis par des essais cliniques. Ceux-ci comportent plusieurs phases (voir figure 2). La phase 1 permet de déterminer chez des volontaires sains la pharmacocinétique du médicament et sa sécurité et cela à travers plusieurs posologies. La phase 2 doit évaluer réellement l’efficacité du médicament chez un nombre limité de patients présentant la pathologie ciblée par le médicament.
Elle est réalisée en double insu versus placebo et permet de préciser l’éventail des dosages envisageables pour traiter la pathologie. La phase 3 permet d’évaluer l’efficacité relative du médicament vis-à-vis d’un traitement classique qui sert de référence. L’étude est réalisée sur un grand nombre de patients pendant une durée de plusieurs mois. Après un parcours d’une dizaine d’années de recherche, le médicament peut être mis sur le marché, mais doit passer alors par une série d’étapes administratives : enregistrement, fixation du prix, remboursement. L’enregistrement du médicament est possible s’il satisfait aux critères d’activité, de sécurité et de qualité. Parallèlement à la procédure d’enregistrement, le médicament suit une procédure destinée à lui donner un prix. La mise sur le marché peut alors s’effectuer et la société pharmaceutique dispose alors d’une période de 6 à 8 ans pour rentabiliser son médicament sur le plan financier, étant donné que la durée du brevet est de 20 ans.
Les caractéristiques du générique et du princeps
Le médicament générique est constitué de la spécialité originale mais qui ne peut être mise sur le marché qu’après échéance du brevet. Que ce soit pour la substance originale ou pour le générique, il faut disposer de preuves de sécurité, d’efficacité et de qualité. Pour ce qui est des critères de sécurité et d’efficacité, la société pharmaceutique qui produit le médicament original doit faire état d’études toxicologiques, pharmacologiques et cliniques. Pour la copie, la compagnie doit produire une littérature scientifique attestant la sécurité et l’efficacité du produit.
En Europe
Le générique doit être démontré comme « essentiellement similaire au médicament original » (Directive 2004/27/CE publiée le 31 mars 2004). Le caractère essentiellement similaire concerne la nature même du médicament, la quantité du médicament et la forme pharmaceutique qui doivent être identiques au médicament original. Il y a également obligation de démontrer une bioéquivalence identique étant entendu que la bioéquivalence dans ce cas précis remplace la notion d’équivalence thérapeutique.
En ce qui concerne les critères de qualité, la société qui produit le médicament doit décrire, de manière complète, toute la procédure de fabrication partant du principe actif jusqu’à la notice de l’emballage. La société doit se soumettre à des procédures de bonne pratique (GMP ou Good Manufacturing Procedure) et à des inspections régulières.
L’équivalence thérapeutique d’un générique est assimilée à une bioéquivalence ou à une biodisponibilité qui doit être identique à celle du produit original. Les paramètres de biodisponibilité sont l’aire sous la courbe (AUC), la concentration maximale (Cmax) du produit et le temps nécessaire (tmax) pour atteindre cette concentration maximale.
Ces données pharmacocinétiques sont réalisées sur des volontaires sains au nombre de 18 à 36, comportant des hommes et des femmes entre 18 et 55 ans avec un BMI normal etc. Après administration unique et, éventuellement, après administration répétée du médicament, des dosages sanguins sont réalisés et permettent de calculer l’AUC et le Cmax qui sont les principaux paramètres utilisés. Les données du médicament générique sont comparées aux données du médicament original. Les résultats sont exprimés sous forme d’un rapport (générique/original). Un intervalle de confiance de 90 % est déterminé. Le « point estimate » et son intervalle de confiance de 90 % doivent s’inscrire dans un intervalle de 0.8 à 1.25.
Au Maroc :
À fin 2006, selon les chiffres de IMS Health, la part des génériques représente 24,6 % en unités vendues (49,9 millions) et 24,4 % en valeur contre 23,8 % et 23,1 % respectivement en 2005. En 2006 le chiffre d’affaires des génériques a représenté 1,3 milliard de DH.
La loi, actuellement n’exige pas de manière explicite la nécessité des études de bioéquivalence.
C’est donc la loi qui doit être mise à niveau en s’alignant sur les normes internationales. D’ailleurs le générique vient tout juste d’être défini par le nouveau code de la pharmacie. Un pas a été ainsi franchi, il s’agit maintenant de le compléter en apportant plus de précision dans les décrets d’application. Ces derniers doivent en principe exiger, dans les cas qui le nécessitent, des études cliniques de bioéquivalence. L’absence d’exigence de la bioéquivalence ne permet pas de s’assurer de la similitude entre le médicament générique et le médicament de référence.
Qualité des médicaments génériques
Quelles sont les questions liées à l’utilisation des génériques ?
Il existe actuellement très peu d’études prospectives et bien conduites qui analysent si, dans la pratique, le générique répond aux critères exigés. En particulier, est-ce que le générique a une équivalence thérapeutique à la substance originale ?
Les problèmes actuels liés à l’utilisation des médications génériques, sont les suivants :
• Au niveau pharmaceutique, les procédures qui ont été mises en place pour vérifier la qualité du produit fini ne semblent pas toujours efficaces : des doutes peuvent exister en ce qui concerne la source du principe actif, la présence d’impuretés et de solvants et de la vitesse de dissolution des capsules. Le problème des excipients est reconnu de façon notoire.
• Par ailleurs, si la définition de générique a été bien établie, la notion qu’équivalence thérapeutique égale bioéquivalence est discutable. Aux Etats-Unis et en Allemagne, des critiques ont été formulées quant à la méthodologie et aux critères employés pour définir une bioéquivalence.
•À l’inverse et pour autant que l’aspect « pharmaceutique » ne soit pas impliqué, il faut distinguer les problèmes de « prescribability » et de « switchability ». Si on débute un traitement chez un patient qui n’a jamais reçu de médicament, il devrait y avoir peu de problèmes puisque la posologie peut être adaptée en fonction de l’effet thérapeutique désiré. Le problème se pose davantage lorsqu’on passe d’une forme à une autre et le problème est surtout important lorsqu’il s’agit de médicaments à marge thérapeutique étroite. Dans ce dernier cas, il est conseillé de ne pas passer d’une spécialité à une autre (Folia Pharmacotherapeutica, Fév. 2 006).
REFERENCES
1.SIMOENS et al. « Pharmaceutical Policy regarding Generic Drugs in Belgium ». Pharmacoeconomics 2005 ; 23 : 755-766.
2.SHRANK WH et al. « The Implications of Choice. Prescribing Generic or Preferred Pharmaceuticals Improves Medication Adherence for Chronic Conditions ». Arch Intern Med 2006 ; 166 : 332-337.
3.EURACTIV HEALTH & PHARMA. « Generic Medicines ». 16 April 2005.
4.SPINO M et al. « Dissolution and in vivo evidence of differencies in reference products : impact on development of generic drugs ». Eur J Drug Metabolism and pharmacokinetics 2000 ; 25 : 18-24.
. 5. DELPORTE J.P. « Les médicaments génériques ». Rev Med Liège 2002 ; 57 : 13-22
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