[ Liste des articles du n° 8 ]
La simvastatine
Simvastatine est la première statine commercialisée depuis 1995 par le laboratoire Merck Sharp & Dohme Chibret pour la spécialité pharmaceutique Zocor®. Son bénéfice approuvé en tant qu’hypolipémiant utilisé aussi bien en préventif qu’en curatif, a permis d’élargir le champ de la concurrence à d’autres statines. Et depuis sa tombée dans le domaine public le 1er juillet 2003, de nombreux équivalents génériques en vue le jour, apportant comme avantage un coût bien évidemment moins chers que le princeps.
Indications thérapeutiques
Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en
complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (exercice physique, perte de poids…) s’avère insuffisante.
Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements hypolipémiants, ou si de tels traitements sont inappropriés.
Prévention cardiovasculaire : Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d’origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l’effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs.
En janvier 2003, une extension d’indication lui a été octroyée. Cette nouvelle indication s’étend à l’ensemble des patients pour lesquels une prévention des complications cardiovasculaires doit être envisagée, avec ou sans hyperlipidémie associée. Une harmonisation européenne a donné lieu le 21 janvier 2005 à un appui de ces indications qui sont les suivantes :
- Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients ayant des antécédents de maladie coronaire avérée, d’accident vasculaire cérébral, d’artériopathie périphérique avec ou sans hyperlipidémie associée.
- Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques sans antécédents coronariens ni cérébrovasculaires ayant un haut risque cardiovasculaire avec au moins un des facteurs de risque suivants (hypertension, âge ? 65 ans, créatinine élevée, tabagisme présent ou passé), avec ou sans hyperlipidémie associée.
Le rapport bénéfice/risque du produit a été considéré comme positif pour cette extension d’indication sur la base d’une efficacité démontrée : diminution de 13 % de la mortalité totale dans le groupe simvastatine par rapport au groupe placebo, en relation avec une réduction des décès coronariens de 18 % ; et d’un profil de sécurité acceptable.
Dans le cadre de la prévention des complications cardiovasculaires, le bénéfice est confirmé dans l’ensemble des sous-groupes de patients dans l’étude 4S, et il est révélé par l’étude HPS chez les femmes, les sujets âgés et les patients avec une concentration basse de LDL-cholestérol.
Globalement, le bénéfice du traitement par simvastatine est démontré dans la prévention des complications cardiovasculaires qu’il y ait ou non une hyperlipidémie associée.
Contre-indications
L’hypersensibilité à la simvastatine ou à l’un des constituants du médicament, une affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques ; en cas de grossesse ou allaitement, une administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4, représentent les principales contre indication de la simvastatine.
Posologie et mode d’administration
La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins 4 semaines, jusqu’à un maximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires.
En cas d’hypercholestérolémie, le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par simvastatine. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
En cas d’hypercholestérolémie familiale homozygote, sur la base des résultats d’une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises : 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir.
Dans le cas de la prévention cardiovasculaire, chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de simvastatine est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l’exercice physique.
Effets indésirables
Les myopathies (symptômes musculaires + CK4 > 10 x LSN5) sont le seul événement indésirable grave clairement relié à la simvastatine, ayant une incidence inférieure à 0,1 %. L’incidence de rhabdomyolyse est de 0,04 % (4 cas pour 10 269 patients dans le groupe simvastatine).
Des troubles de la circulation sanguine et lymphatique ; des troubles du système nerveux à type de céphalées, paresthésies, vertiges ou neuropathie périphérique, des troubles gastro-intestinaux à type de constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite ; des troubles hépato-biliaires ; des troubles cutanés et des tissus sous-cutanés à type rash, prurit, alopécie ; des troubles généraux et réactions au site d’administration à type d’asthénie sont tous des réactions rares pouvant survenant lors d’une prescription de simvastatine.
Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.
Les taux d’arrêt de traitement dus à des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes (groupe simvastatine : 4,8 % ; groupe placebo : 5,1 %).
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s’il s’avère nécessaire.
L’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, la simvastatine n’est pas recommandée pour une utilisation pédiatrique.
Interactions médicamenteuses
Les recommandations de prescription en cas d’interaction avec d’autres médicaments tableau 3).
Mécanisme d’action
Son action principale réside dans l’inhibition de l’enzyme tétramérique 3-hydroxy 3-méthylglutaryl-coenzym-réductase (HMG CoA réductase) particulièrement présente au niveau des microsomes hépatiques, dont le taux cellulaire est variable d’un sujet à un autre de 1 à 200 unités. Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol. Ainsi, la simvastatine permet la diminution des concentrations du LDL-cholestérol qu’elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL et une induction des récepteurs LDL. Ceci conduit à une diminution de la production du LDL-cholestérol et à une augmentation de son catabolisme. En outre, l’apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d’un traitement par la simvastatine. D’autre part, elle favorise l’augmentation modérée de l’HDL-cholestérol et réduit les triglycérides plasmatiques. Par conséquent, il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.
Pharmacocinétique
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo, principalement au niveau hépatique, en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG CoA réductase.
Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit un phénomène de premier passage avec un important cœfficient d’extraction hépatique. La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d’aliments ne modifie pas l’absorption.
Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament après administrations répétées.
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif dépasse les 95 % sans conséquences cliniques.
La simvastatine est un substrat du CYP3A4. Ses principaux métabolites présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale, 13 % sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures.
Une qualité contrôlée revêt une importance pour les produits princeps ou génériques.
La qualité de la matière première est primordiale notamment au niveau de la granulométrie, de la cristallisation et des impuretés. Ces tests conditionnent la bonne qualité pharmaceutique notamment la durée de stabilité.
L’étude de bioéquivalence est particulièrement importante pour la simvastatine. Elle doit être effectuée sur au moins 24 volontaires sains et doit porter sur les lots de générique fabriqués localement (si le générique est fabriqué localement).
Du point de vue économique l’apport des génériques bioéquivalents de simvastatines est important (voir tableau 1). À titre d’exemple en Belgique, la simvastatine générique a permis de diminuer le prix du princeps (voir tableau 2). Ce point semble très intéressant pour les sécurités sociales En France, en décembre 2004, la simvastatine générique était utilisée dans 40 % des traitements. Les autorités médicales françaises comptent sur l’arrivée imminente d’autres statines génériques à prix bas pour réduire dans des proportions spectaculaires les dépenses publiques consacrées au traitement du cholestérol. En Allemagne, la politique de santé a débouché sur le développement rapide de statines génériques.
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