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L’hormone de croissance

L’Hormone de Croissance humaine (Human Growth hormone, hGH) est le principal facteur de croissance durant l’enfance. Son déficit primaire se traduit par une pathologie bien connue, le nanisme harmonieux, traité depuis de nombreuses années par administration de GH exogène. Sa sécrétion excessive engendre une hypertrophie des extrémités, acrogigantisme. Avant les progrès de la biotechnologie, la hGH était prélevée à partir de cadavres humains. Mais cela a présenté deux inconvénients : la quantité d’hormones ainsi prélevées était insuffisante pour traiter l’ensemble des cas, et ces prélèvements humains pouvaient contenir des agents infectieux (Creutzfield-Jacob, VIH…) présents chez le donneur et non décelés.

En 1977, la production de hGH à partir d’organismes génétiquement modifiés contenant le gène de croissance, a permis son utilisation à plus large échelle. La GH recombinante humaine (rhGH) présente les avantages suivants par rapport à la GH extractive :
- Facilité d’obtention,
- Diminution du coût (bien qu’il reste important),
- Diminution de l’immunogénicité,
- Absence de risques infectieux.
Et l’effet de la GH est médié en grande partie par son complexe de facteurs de croissance, l’Insuline-like Growth Factor-1 (IGF-1 ou somatomédine C) dont la forme recombinante humaine (rhIGF-1) également synthétisée par génie génétique, a ouvert des horizons nouveaux et de chantiers thérapeutiques originaux.

Structure, synthèse et sécrétion de la GH et de l’IGF-1
La hGH (ou somatotropine ou hormone somatotrope) a une forme globuleuse et une structure relativement simple : elle comprend des hélices · et des coudes. La structure est maintenue par des liaisons hydrogènes et 2 ponts disulfures. Le gène impliqué dans la biosynthèse de GH est situé sur le bras long du chromosome 17.

L’antéhypophyse humaine contient environ 5 à 10 mg de GH synthétisés et stockés par les cellules somatotropes. La GH est sécrétée de manière pulsative tout au long de la journée avec un pic de grande amplitude plusieurs heures après le début du sommeil (95 % de la sécrétion ont lieu pendant environ 40 % de la journée). Chez le sujet sain, la vitesse de production de la GH est comprise entre 1 à 2 mg/j (fonction de l’âge), pour une clairance métabolique de 100 à 150 ml/min/mÇ et une demie vie d’environ 20 minutes.
La GH pituitaire circule dans le plasma sous différentes formes dont une, prédominante (90 %) est sous la forme d’une peptide de 191 acides aminés avec un PM de 22 kDa. Les proportions de différentes formes sont constantes quels que soient le stimulus de sécrétion, l’état pathologique, l’âge et le sexe. La forme de 20 kDa et les formes oligomériques de la GH ont une durée de vie plasmatique plus longue du fait d’une clairance métabolique plus lente.
La sécrétion de hGH est sous contrôle de facteurs hypothalamiques stimulateurs (GRF, GH releasingpeptides ou GHRP) ou inhibiteurs (somatostatine). Au niveau hypothalamique, les stimulations centrales (stress, entraînement, sommeil…) ou périphériques (niveau de la glycémie, concentrations des acides aminés…) sont relayées par différents neuromédiateurs (catécholamines, acétylcholine, GABA, peptides opioïdes…) et d’autres hormones (hormones thyroïdiennes, insuline et stéroïdes sexuels) qui ont une influence sur la sécrétion de GH et d’IGF-1.

Il est important de comprendre que la GH ainsi libérée n’a pas d’action propre. Elle ne fait que stimuler le foie pour que celui-ci produise et libère des facteurs de croissance, les IGF ou somatomédines (dont le chef de file est IGF-1 ou samatomédine C). Et ce sont seulement ces derniers qui exercent différentes actions sur l’organisme. Le problème qui se pose à ce stade, c’est que le foie ne peut produire qu’une quantité limitée de ces substances, ce qui rend leur action également limitée. L’injection de GH permet simplement d’encourager le foie à produire et à libérer ces substances.

Technique de l’obtention de la GH
La production de GH extraite à partir de l’hypophyse de cadavres humains a cessé en 1988, grâce à la mise au point d’Hormone de Croissance Synthétique produite génétiquement par technique de l’ADN recombinant (ADNr) soit par les animaux transgéniques (pharma élevage), les micro-organismes tels que les bactéries d’E.Coli soit par cultures de cellules hybridomes, cellules ovariennes de Hamster chinois (souris).

Effets pharmacologiques
La GH agit directement par liaison à ses récepteurs spécifiques, et indirectement en stimulant la synthèse d’IGF-1. Deux formes de récepteurs à la GH ont été caractérisées : les récepteurs membranaires, que l’on trouve dans tous les tissus susceptibles de croissance, et des protéines liantes (Growth Hormone Binding Proteins, GHBPs) qui se trouvent dans le plasma. Les GHBPs permettent de maintenir un réservoir de GH dans la circulation et de régler la demie-vie de la GH en diminuant sa clairance et sa vitesse de dégradation.
De même, l’IGF-1 circule dans l’organisme, complexée avec des protéines liantes (IGFBPs). les plus importantes semblent être l’IGFBP-3, qui lie plus de 90 % de l’IGF-1 circulante pour former de gros complexes plasmatiques qui contribuent à la prolongation de la demi-vie de l’IGF-1, et l’IGFBP-1 qui forme de petits complexes passants facilement l’endothélium capillaire et contribuent à la distribution tissulaire de l’IGF-1.

• Effets de la hGH
L’administration de rhGH, par voie sous-cutanée ou IM, produit :
- au niveau cellulaire, une augmentation de l’index mitotique, de la taille cellulaire et du transport d’acides aminés ;
- au niveau métabolique, une mobilisation des acides gras et une augmentation de leur conversion en acetyl-CoA, d’où une disposition de réserve énergétique. L’oxydation du glucose est diminuée, le stockage de glycogène est favorisé et le transport intracellulaire du glucose ingéré est diminué, d’où une augmentation de la glycémie.

• Effets de l’IGF-1
L’administration de rhIGF-1, en perfusion IV ou par voie sous-cutanée, produit :
- au niveau cellulaire, les mêmes effets que la rhGH ;
- sur le métabolisme des lipides et du glucose, des effets opposés à ceux de la GH : une diminution de la lipolyse avec pour conséquence une diminution des acides gras libres, et une diminution de la glycémie en augmentant son utilisation périphérique et supprimant en partie sa production hépatique.

Indications thérapeutiques envisageables chez l’adulte
À I’état physiologique, la sécrétion de GH augmente après un repas protéique, lors de l’endormissement, de l’effort et diminue avec l’âge et le degré d’adiposité. Elle est plus élevée chez la femme en âge d’activité génitale. Dans la dénutrition, la GH est souvent normale mais I’IGF-I est diminué. En bonne logique, pour maintenir une sécrétion optimale de GH. il convient d’assurer une alimentation mixte, un sommeil de qualité, lutter contre la sédentarité, éviter le surpoids, substituer la ménopause et prévenir la dénutrition, tous conseils frappés au coin de bon sens…

1- Le syndrome de déficit en GH (GHD) :
Le bénéfice du traitement substitutif par la GH recombinante du GHD est définitivement acquis après analyse du millier de cas sous traitement. La masse maigre augmente de prés de 3 kg et la masse grasse diminue de 3 à 6 kg après 6 mois de traitement. Le secteur hydroélectrolytique évolue plus rapidement avec, parfois, une rétention hydrique transitoirement excessive. Les bénéfices sont plus nets chez les sujets jeunes. Il est préconisé de débuter le traitement par 0,125 U/kg/semaine d’une injection sous-cutanée quotidienne. L’augmentation de la dose à
0,25 U/kg/sem. se fait en fonction de la tolérance et de l’évolution de la concentration d’IGF-1.

2-Etats de stress majeur et prolongé (polytraumatisme, chirurgie lourde, brûlures étendues, états septiques) :
Le traitement vise à limiter le catabolisme et favoriser l’évolution des patients lors d’un séjour prolongé en unités de soins intensifs. Ces patients présentent un intense catabolisme protéique avec un déficit azoté dont l’ampleur engage le pronostic. L’administration de 0,1 mg/kg/j de GHr stimule à la fois la synthèse protéique et favorise l’oxydation protéique et lipidique ce qui aboutit à une réduction de l’excrétion azotée. D’où l’intérêt à administrer de la rhGH ou rhIGF-1 serait de rétablir le signal anabolique.

3- Etats associés à une malnutrition chronique (insuffisance rénale terminale, hémodialyse, dialyse péritonéale, insuffisance respiratoire sévère, mucoviscidose, SIDA, cancer, syndrome de l’intestin court, malabsorption intestinale, corticothérapie à long terme) :
Le traitement par la rhGH ou la rhIGF-1 chez ces patients dénutris vise à potentialiser une renutrition en stimulant l’anabolisme protéique.
4- Etats associés à une perturbation de l’axe GH/IGF-1 (obésité, ostéoporose, vieillissement) :
Il s’agit de situations dans lesquelles le catabolisme n’est pas particulièrement intense, mais l’administration de rhGH ou de rhIGF-1 pourrait apporter un bénéfice clinique en rétablissant leurs concentrations plasmatiques physiologiques.

5- Etats associés à une pathologie cardiovasculaire :
La GH est apparue comme un élément de régulation physiologique du développement et de la performance myocardique. En effet, la rhGH assure une fonction de remodelage myocardique dans la cardiomyopathie dilatée dont elle semble être le traitement médical d’avenir.

6- Fertilité et stérilité :
La rhGH pourrait être un traitement adjuvant de l’infertilité. Administrée en même temps que l’HMG, la rhGH favorise l’induction de grossesses chez les femmes insuffisantes hypophysaires correctement substituées, également dans les procédures de fécondation in vitro . Le même bénéfice est trouvé chez l’homme hypogonadotrope, où le rendement de la spermatogenèse induite par HMG et HCG est nettement amplifié par I’administration de GH.

7- Fibromyalgies :
La rhGH en injection IM quotidienne plusieurs mois entraînerait une amélioration clinique spectaculaire dans 25 % des cas.

Précaution, contre-indication et effets latéraux
Les traitements à base de rhGH ou de rhIGF-1 sont généralement décrits bien tolérés.

• Effets indésirables les plus fréquents
Des troubles de la glycémie :
- La rhGH pourrait entraîner une hyperglycémie
et une résistance à l’insuline qui peuvent nécessiter l’arrêt du traitement.
- L’IGF-1 induit une hypoglycémie importante qui peut être évitée en perfusant suffisamment de soluté glucosé.

• Effets indésirables les plus rares
— Rétentions liquidiennes
— Hypercalcémies
— Troubles du rythme cardiaque
— Arthralgies et syndrome du canal carpien dose-dépendants
— Hypertension intracrânienne bénigne chez des enfants GHD
— Induction ou stimulation de croissance hépatique est conceptuellement possible en raison de l’homologie des récepteurs des cellules saines et cancéreuses.

Sur la base de ces effets indésirables, l’administration de rhGH et de rhIGF-1 est à évaluer en termes de risques-bénéfice, principalement lors de diabète, insuffisance cardiaque congestive grave, SIDA et dysfonctionnement nerveux central.

GH, sport et dopage
L’amélioration des performances musculaires, les effets sur la synthèse protéique et l’optimisation énergétique observés après substitution du GHD ont fait utiliser cette hormone de façon plus ou moins clandestine dans le monde du sport de haut niveau comme moyen de dopage.
Or, les doses de GH utilisés sont en fait supraphysiologiques (24U/semaine !) et potentialisent d’autres substances telles les anabolisants stéroïdiens (Fig. 2) et les effets secondaires sont potentiellement importants tant sur le plan vasculaire que tumoral.
En plus, l’abus de rhGH par les athlètes est difficile à détecter. En effet, elle présente la même séquence que la GH naturelle endogène, les concentrations plasmatiques fluctuent physiologiquement de façon importante, sa demi-vie est courte et son élimination urinaire est influencée par l’exercice musculaire nécessitant des contrôles sanguins. Cela nécessite donc d’analyser les concentrations sériques de GH : formes moléculaires 22 et 20 kDa, la sécrétion de cette dernière est inhibée par la prise de hGH recombinant, mais aussi celles des marqueurs secondaires (IGF-1, IGFBP-3, ALS) puis les comparer aux valeurs de référence établies en fonction du type d’activité et de l’âge.
Les sportifs utilisant la hGH s’exposent à :
- Acromégalie
- Diabète
- Hypertrophie du muscle cardiaque
- Hypertension
- Croissance du foie ou des reins
- Mort prématuré
- Hypoglycémie
- Hypoactivité de la glande thyroïde

La GH et son complexe de facteurs de croissance IGF et de protéines vectrices exercent de nombreux effets sur le métabolisme osseux dont la croissance, sur l’activation des grandes fonctions cellulaires, sur le métabolisme énergétique et sur la synthèse protéique. Elle contribue à adapter les réactions générales d’un individu à son environnement.
La mise à disposition sans limites autres que financières, de l’hormone de croissance recombinante (GHr) permet d’envisager son utilisation thérapeutique dans de nombreuses indications autres que la traditionnelle correction du retard de croissance par déficit en GH ou en IGF. La GH n’est pas une potion magique mais un auxiliaire important du maintien de la qualité de vie et de l’intégrité de l’organisme face aux agressions. Toutefois, en l’état, seuls les déficits avérés en GH relèvent d’un traitement par la GHr.

 

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(c) Repère médical n° 7

 

 

 

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