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Amlodipine
L’Amlodipine appartient à la famille des dihydropyridines à tropisme vasculaire dominant (vasodilatateur). Il empêche l’influx transmembranaire d’ions de calcium dans les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses. Ainsi, il bloque les canaux lents et antagonise l’ion calcium.
L’effet antihypertenseur d’amlodipine résulte de la relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux. Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit un abaissement cliniquement significatif de la tension artérielle pendant 24 heures, en position debout comme en position allongée. L’effet s’installe progressivement.
Le mécanisme précis de l’effet anti-ischémique n’est pas encore entièrement expliqué. Néanmoins l’amlodipine prévient les crises d’angine de poitrine en diminuant la résistance périphérique ce qui diminue la consommation myocardique d’oxygène. Le mécanisme d’action d’amlodipine comprend probablement aussi une dilatation des gros vaisseaux coronariens, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par la fumée.
Chez les patients angineux, une dose quotidienne d’amlodipine augmente la capacité de charge, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu’à l’abaissement de 1 mm du segment ST. Elle réduit également la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine. Des études hémodynamiques et une étude clinique contrôlée avec des patients présentant une insuffisance cardiaque (NYHA, classes II et III) ont montré que l’amlodipine ne modifie pas le tableau clinique si l’on considère la tolérance de l’effort, la fraction d’éjection du ventricule gauche et les symptômes cliniques. Aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance cardiaque de classe IV n’est disponible.
Pharmacocinétique
L’amlodipine est bien résorbée après administration orale de doses thérapeutiques. Les pics plasmatiques sont atteints 6 à 12 heures après administration orale. La biodisponibilité est évaluée à 64-80 %, non influencée par la prise alimentaire.
Il existe un effet de premier passage hépatique. Le volume de distribution est de 21 l/kg environ. Des études in vitro ont montré que 97,5 % environ de la quantité circulante d’amlodipine est liée aux protéines plasmatiques.
La demi-vie d’élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures environ et permet l’administration d’une dose quotidienne unique.
Les taux plasmatiques de l’état d’équilibre sont atteints après 7-8 jours d’administration continue
(1 fois par jour). On ne dispose d’aucune donnée concernant la circulation entérohépatique.
L’amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. 10 % de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine et 60 % sous forme métabolisée.
Indications/Possibilités d’emploi
Hypertension artérielle
Amlodipine est indiqué pour le traitement de base de l’hypertension artérielle. Chez les patients dont la tension ne se normalise pas de manière satisfaisante avec Amlodipine seul ou un autre antihypertenseur seul, une association peut être efficace. Amlodipine a été étudié avec succès en coprescription avec des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
Prévention des crises dans l’angor stable
secondaire à une réduction fixe du diamètre interne des vaisseaux.
Angor vasospastique de Prinzmetal
secondaire à une vasoconstriction spastique des vaisseaux coronaires.
Amlodipine peut être utilisé lorsque le tableau clinique laisse supposer une composante de vasoconstriction spastique, sans que celle-ci soit confirmée. Amlodipine peut être administré seul ou en association avec d’autres médicaments antiangineux chez les patients dont l’angine de poitrine ne réagisse pas suffisamment aux dérivés nitrés et/ou à des doses adéquates de bêtabloquants.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
Dans les deux indications hypertension et angine de poitrine, le traitement commence habituellement avec 5 mg de Amlodipine 1 fois par jour. En fonction de la réaction individuelle des patients, la posologie peut être portée à 10 mg 1 fois par jour.
En cas d’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, de bêtabloquants ou d’inhibiteurs de l’ECA, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose de Amlodipine.
Posologies spéciales
Gériatrie
Les pics plasmatiques d’amlodipine sont atteints à peu près en même temps chez les sujets jeunes et les sujets âgés. Chez les patients âgés, une réduction la clearance est réduite et une prolongation de la demi-vie d’élimination terminale sont notées. De ce fait, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose initiale pour les patients âgés.
Insuffisance rénale
Amlodipine est éliminé principalement sous forme de métabolites inactifs. Seuls 10 % du médicament sont éliminés inchangés dans l’urine. Amlodipine peut donc être administré à la posologie normale aux patients atteints d’une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Lors d’insuffisance hépatique, la demi-vie de l’amlodipine, comme celle de tous les antagonistes du calcium, est prolongée. Étant donné qu’il n’existe pas de recommandations posologiques en ce cas, Amlodipine sera utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Contre-indications
Amlodipine est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité aux dihydropyridines et par rapport au principe actif ou à l’un des excipients conformément la composition.
Mises en garde et précautions
Dans de rares cas, chez les patients souffrant d’une pneumopathie obstructive chronique grave et d’hypertension pulmonaire, une élévation de la pression dans l’oreillette droite, une hypotension, des douleurs thoraciques, une dyspnée ou une hypoxie ont été mises en relation avec l’administration d’antagonistes du calcium.
Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine à courte durée d’action et installation rapide de l’effet sont contre-indiqués lors d’infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d’une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d’établir si cela s’applique aussi au traitement avec les dihydropyridines à longue durée d’action et installation progressive de l’effet. Par conséquent, le médecin traitant devrait juger du moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveiller de près le patient, en particulier au début.
Interactions
Amlodipine peut être administré sans poser des problèmes simultanément avec les diurétiques thiazidiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
Des études chez des sujets sains ont montré que l’administration concomitante de Amlodipine et de digoxine n’entraînait aucune modification du taux plasmatique de digoxine ni de sa clearance rénale.
Les antagonistes du calcium peuvent inhiber le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la ciclosporine, de la théophylline et de l’ergotamine. En l’absence d’études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l’ergotamine avec l’amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l’ergotamine au début d’une administration concomitante.
Des études de pharmacocinétique avec la ciclosporine ont montré que l’amlodipine ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique de la ciclosporine.
L’administration concomitante de Amlodipine et de cimétidine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’amlodipine.
Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’amlodipine ne modifie pas de manière significative l’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
Des études in vitro avec du plasma humain ont montré que l’amlodipine n’avait aucune influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine ou de l’indométacine.
Grossesse/Allaitement
Des études de reproduction chez l’animal n’ont montré aucun risque pour le fœtus mais on ne dispose d’aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Toutefois, dans les études chez l’animal, un retard d’accouchement et un travail plus long ont été observés chez des rattes ayant reçu une dose de Amlodipine 50 fois supérieure à la dose maximale recommandée pour l’homme. Cependant, il n’existe encore aucune étude sur la sécurité de l’emploi de Amlodipine chez la femme enceinte ou allaitante. L’utilisation de Amlodipine pendant la grossesse ne peut donc être recommandée que si l’on ne dispose d’aucun autre médicament plus sûr et que si la maladie elle-même représente pour la mère et l’enfant un risque encore plus grand que le médicament.
Ceci est valable également pour l’allaitement puisqu’il n’existe encore aucune étude sur la possibilité du passage de Amlodipine dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
En raison de ses effets indésirables éventuels sur l’état de vigilance, Amlodipine peut affecter l’aptitude à la conduite et l’aptitude à utiliser des machines.
Effets indésirables
Dans les études cliniques contrôlées par placebo chez des patients atteints d’hypertension ou d’angine de poitrine, les effets indésirables le plus fréquemment observés étaient des œdèmes dans 11,1 %. L’incidence des vertiges était de 3,4 %. Des maux de tête et une sensation de fatigue ont fréquemment été observés et des crampes musculaires, des nausées, une somnolence, des douleurs abdominales, des palpitations et une rougeur au visage ont été rapportés occasionnellement.
Les effets indésirables suivants sont apparus moins fréquemment : prurit, éruptions cutanées, dyspnée, asthénie, dyspepsie, hyperplasie gingivale et, rarement, érythème polymorphe. L’urticaire, l’angio-oedème et la photosensibilisation ont été rares. Comme avec d’autres antagonistes du calcium, les effets indésirables suivants se manifestent rarement au début d’un traitement ou au moment de l’augmentation de la dose et on ne peut les distinguer de l’évolution naturelle de la maladie sous-jacente : infarctus du myocarde, arythmies (tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) et douleur thoracique.
Il n’a été observé aucune altération cliniquement significative des résultats de laboratoire, pouvant être mise en relation avec Amlodipine.
Le produit de référence de l’amlodipine se trouve sous forme de maléates d’amlodipine. Le produit générique est sous forme de bésilate d’amlodipine. Cette différence entre les deux sels n’a pas posé de problème de biodisponibilité lors des études de bioéquivalence. Cependant l’existence dans le produit générique d’impuretés évitables était sujette d’une discussion sur la qualité et l’innocuité des produits de dégradation lors de la réunion du comité des spécialités médicales (CPSM) tenue le 10 janvier 2004 et publier par l’EMEA en Avril de la même année. En effet, il n’a pas été identifié sur le plan pré clinique de modification du profil de sécurité du produit générique par rapport au princeps sur la base des études toxicologiques fournies par la société. Cette dernière qui a précisé que les études toxicologiques sont réalisées en conformité avec les directives ICH NfG sur les impuretés dans les nouveaux médicaments. Au terme de cette procédure d’arbitrage, le rapport bénéfice/risque pour le médicament est favorable est reste inchangé.
Au Maroc il existe au moins six génériques de l’amlodipine. Ceci à contribuer à diminuer les prix de manière très significative, le recul de leur utilisation particulièrement chez les cardiologues donnera une idée aussi bien sur l’efficacité que sur la tolérance des sels de bésilate.
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