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Les génériques contraintes scientifiques et intêréts économiques
Le médicament générique est un objet de débat et de conflit en France comme dans le monde. En effet il est mis en jeu un aspect industriel ; respect ou non du brevet. C’est un enjeu majeur pour le patient qui exige un médicament de qualité. Aussi c’est un enjeu majeur pour la collectivité, puisqu’il y a l’aspect économique en terme d’assurance sociale et de prise en charge par la collectivité. La question qui se pose ; est-ce que Le médecin prescripteur peut faire confiance au médicament générique.
Pour le Pharmacien dispensateur est ce qu’il doit dispenser un générique, est ce qu’il a le droit de substitution, qu’elles seront les conséquences sur le chiffre d’affaire, quelles seront les conséquences sur sa clientèle et est ce qu’il peut proposer un générique plutôt qu’une molécule de référence. Toutes ces questions font l’objet d‘un débat en France. Les avis ne sont pas concordants.
Le contenu de la communication
Dans la présentation, le professeur Diquet a mis le point sur les notions de biodisponibilité et de bioéquivalence, il a discuté également l’intérêt majeur des études de bioéquivalence et il a passé en revu l’impact économique de l’utilisation des génériques.
Biodisponibilité, bioéquivalence et conséquences
Le point majeur pour un médicament générique est la notion de biodisponibilité, qui est la quantité de médicament qui arrive dans l’organisme. Elle nous permet d’évaluer la quantité réelle du médicament qui arrive dans l’organisme du malade. La deuxième notion est la notion d’équivalence et c’est celle qui est importante pour les décideurs.
L’hypothèse de base est qu’un médicament générique doit procurer le même effet thérapeutique que le médicament de référence quand il est utilisé à la même dose. À cette seule condition on pourra utiliser, pour traiter un patient, indifféremment un médicament générique ou la spécialité de référence.
À la fin des années 70 et au début des années 80, on avait noté, pour certains médicaments, des écarts de mise à disposition dans l’organisme qui variaient essentiellement en fonction des différents processus de fabrication du générique. L’exemple cité est celui des patients prenant la même dose de Digoxine en comprimé, fabriquée dans deux unités différentes, on a constaté chez ces patients une différence de concentration dans l’organisme qui variait du simple au double. Une observation similaire avait été notée pour la Quinidine (illustration 1).
Parfois un générique mal conçu peut générer des résultats inverses à une économie des dépenses. Dans ce cas ces résultats peuvent être dramatiques pour la collectivité. C’est l’exemple de générique mal conçu des antibiotiques. Dans ce cas de figure, la quantité de médicament qui va arriver dans l’organisme sera plus faible et elle ne générera un effet thérapeutique, bien au contraire, elle peut générer des résistances bactériennes. Pour l’économiste et pour le patient ils se trouvent dans une situation ou le médicament est payé beaucoup plus cher.
Les études de bioéquivalence ont pour objectif de montrer l’absence de différence importante entre la biodisponibilité d’un médicament de référence par rapport à celle d’un générique. Si cette condition est réalisée on pourra se dispenser d’essais cliniques très longs et très coûteux et par certains aspects difficilement compatibles avec l’éthique.
La comparaison des biodisponibilités du princeps et du générique se fait par comparaison de la totalité des surfaces sous la courbe après administration d’un médicament de référence et après administration d’un générique. Si elles sont comparables, les médicaments sont dits bioéquivalents (illustration 2).
Méthodologie des études de bioéquivalence.
Les études de bioéquivalence se font chez des sujets sains, pas moins de 12 personnes. Ce sont des études croisées, randomisées, en général une seule dose du médicament suffit. Il faut que la période de l’étude soit suffisamment longue pour pouvoir vraiment mesurer la totalité du profil de l’aire sous la courbe.
Ces études doivent être faites pour tous les principes actifs ou une différence de biodisponibilité aura des conséquences thérapeutiques. C’est le cas des médicaments à marge thérapeutique étroite pour lesquels une petite différence de dose peut se traduire soit par une inefficacité, où peut être responsable d’effets indésirables gravissimes comme le cas de la Digoxine.
Pour faire une démonstration de bioéquivalence il faut faire une étude clinique appropriée. Au plan statistique on doit être capable de répondre à la question posée, ce qui n’est pas toujours facile. Ils existent des molécules qui ne peuvent pas être copiées, le cas de la progestérone, du fait de leur grande variabilité interindividuelle qui nécessite l’inclusion d’un nombre énorme de malades.
Une compilation de presque mille dossiers de génériques, qui ont été déposés a la FDA, a montré que le rejet des dossiers était en rapport avec la variabilité intra sujet du médicament, si celle si est faible (inférieur à 10 %) on observe qu’il n'y a que 6 % de dossiers rejetés, si celle si est de plus de 30 % les deux tiers des dossiers sont rejetés. Ce rejet dépendait également du nombre de sujets inclus dans l’étude, pour les études qui incluaient 13 à 18 sujets, presque 80 % des dossiers ont été rejetés, pour les études incluant plus de 60 sujets, seulement 12 % des dossiers ont été rejetés. De ce fait le génériqueur doit avoir une vision approfondie de la molécule en situation d’utilisation clinique et établir un protocole d’étude de bioéquivalence en conséquence. L’institutionnel expertise le dossier qu’on lui soumet pour s’assurer de l’existence d’une méthodologie appropriée. C’est pour cela que les génériqueurs doivent s’assurer de la bonne méthodologie de leur étude de bioéquivalence avant leur soumission pour évaluation aux autorités sanitaires. Cela leur permettra d’éviter de dépenser de l’argent inutilement.
En France, on a créé un répertoire de médicaments génériques ou on a édicté la spécialité de référence qu’il faut prendre dans les essais cliniques pour comparer tous les génériques. Tous les génériques doivent se comparer à une même référence.
Depuis longtemps, on utilisait les médicaments génériques en milieu hospitalier sans qu’ils ne fassent l’objet d’études de bioéquivalence. Actuellement en France, les études de bioéquivalence sont exigées y compris pour les génériques hospitaliers.
Économie induite par les génériques
La seule justification d’un générique est économique. En décembre 2002, dans le cadre du répertoire de l’AFSSAPS, la part des génériques était presque de 52 % en unité et 42 % en valeur, ce qui est très peu. En 2003, 29 % des remboursables en ville étaient des génériques (22 % en 2002)
La substitution générique a permis, en 2002, à l’assurance-maladie obligatoire allemande de réaliser une économie supplémentaire de 2,4 milliards d’euros. Globalement les génériques ont conduit en Allemagne, sur une période de 10 ans, à une diminution, d’environ 9 milliards d’euros, des dépenses des caisses pour le médicament.
Le générique a un intérêt économique, seulement si il y a respect de l’intérêt thérapeutique, par une production de qualité scientifique et industrielle parfaitement démontrée et parfaitement évaluée. Il faut absolument que tout le monde soit d’accord sur les critères d’évaluation d’un médicament générique.Le générique a un intérêt économique, seulement si il y a respect de l’intérêt thérapeutique, par une production de qualité scientifique et industrielle parfaitement démontrée et parfaitement évaluée. Il faut absolument que tout le monde soit d’accord sur les critères d’évaluation d’un médicament générique.
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